赵宏教授:聚焦精准医学发展,助力肝癌诊疗腾飞

2019-05-13 16:56 来源:丁香园 作者:赵宏|中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任
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【编者按】日前「不忘初星,践行前沿」—— 第三届领星肿瘤精准医疗国际峰会在上海盛大召开。海内外肿瘤临床专家齐聚上海,就精准诊疗最新发展、新型医学概念与医疗模式以及精准诊疗临床实践展开深入探讨,讨论内容覆盖产、学、研、医、用的各个环节,共谋精准医疗未来。

会中领星医学邀请「医悦汇」对中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授进行专访,分享原发性肝癌与转移性肝癌的临床诊疗策略,同时展望精准医学时代的发展与未来。


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中国医学科学院肿瘤医院 赵宏教授


医悦汇:近期,我国国家癌症中心发布了最新的中国癌症报告,数据显示,我国发病前十的癌种中,仅消化系统肿瘤就占了一半,对于我国消化系统肿瘤高发的现状,您认为可能的原因有哪些?

赵宏教授:自我国建国之初,消化道肿瘤的发病率就居高不下,既往上消化道肿瘤发病人数更多,如食管癌、胃癌,随着诊治技术的发展,我们对上消化道系统肿瘤实施了诸多干预政策,目前有一些病灶可以在癌前进行处理,但是上消化道肿瘤发病率出现下降仍需要一定时间。此外,消化道系统肿瘤的发生与中国人的饮食习惯、生活方式也密切相关,近些年我们的生活方式与西方越来越接近,因此消化系统肿瘤发病谱也有向西方发病谱靠近的趋势,比如结直肠癌的发病率明显增加等。这样的双重因素使得以消化道肿瘤整体在疾病发病率构成比当中占据十分重要的位置。

消化系统肿瘤中典型的肝癌、胃癌、部分食管癌的发生,与环境因素是密切相关的。根据既往发表的文章表明,从归因角度来看,66% 的癌症与细胞复制过程当中的 DNA 偶然复制差错相关,5% 归因到遗传因素,29% 归因到环境因素,其中最重要的环境因素就是病原体导致的慢性炎症和感染。而我国是一个乙肝大国,乙肝则是肝癌的危险因素之一,同时胃癌、食管癌的发生与幽门螺旋杆菌感染和 EBV 病毒感染相关。所以,中国的经济发展以及人们生活方式的变化、环境因素的改变,可能对消化道疾病病人数量增多有一定影响。我国从 90 年代开始进行乙肝疫苗普及,一般认为肝癌的高发人群为男性 45 岁以后,目前我国肝癌发病人群大多是既往没有接受过疫苗干预的人群。我相信未来肝癌的发生率将会有一个大幅度的下降。


医悦汇:您作为肝胆外科的专家,也尤为擅长结直肠癌肝转移的治疗,那么想请教您一下对于原发肝癌和转移肝癌,在治疗的策略上是否有所不同?大致的治疗策略是怎样的?

赵宏教授:现阶段原发性肝癌的治疗难点在于早期病人少,患者确诊后规范化治疗开展得并不理想,同时晚期病人我们可以采用的有效治疗手段相对较少。所以想要降低肝癌发病率、死亡率,提高其总体生存率,就要从上述键环节着手。首先,开发更好的早筛方法,让早期病人发现率能够更高。其次,进行肝癌规范化治疗的普及率,现阶段中国各个层次医院和医生的治疗理念和水平存在很大差异,应尽可能推动肝癌综合性治疗的规范化,提高部分病人的生存率。

针对晚期肝癌患者的治疗近些年已经有了一些突破,如免疫治疗、联合治疗的发展,使晚期肝癌患者的治疗效果得到了显著改善,但是我们还不满足于现阶段的情况,我相信未来应该还会有更多更好的治疗方法出现,进一步改善晚期肝癌患者的生存。

既往,针对结直肠癌肝转移患者我们并未太多关注,因为我国结直肠癌发病率不高,但现在我国结直肠癌发病率明显升高,且结直肠癌患者一生当中出现肝转移机超过 50%,因此大家对这部分患者也给予了诸多关注。值得一提的是,虽然这类患者已经发生了肝转移,但是还是属于可治愈、有根治性希望的疾病,它与其他晚期转移性癌症不同,其治疗核心则以手术为基础,尽可能达到无疾病状态。

临床治疗中,我们首先要判断肝转移灶的可切除性,针对不同情况的病人选择不同治疗策略。针对可切除患者,目前研究重点在于这部分患者是可以直接手术切了,还是考虑先做新辅助治疗。越来越多的临床研究证实,如果有高危因素的患者,比如转移灶数量较多,原发灶局部较晚,或者 CS 评分比较高等,我们会优选新辅助化疗,或者化疗联合靶向治疗,再进行手术。对于潜在可切除或者临界可切除患者,一定会考虑先进行新辅助治疗,再进行手术治疗,术后还要进行辅助治疗。对于不可切除患者,我们会通过有效的全身治疗,如化疗与靶向治疗联合的方式,将会有 15%~20% 患者可以从不可切除转化成可切除,这部分患者转化后进行手术,再行术后辅助治疗,会有相当一部分患者达到五年生存期。

总体来说,如果原发灶和转移灶都能够做到以根治为目的的切除,达到无疾病状态,结直肠癌肝转移五年生存率可达 40% 左右。当然目前还有一部分问题需要解决,如究竟应该选择什么样的患者进行新辅助治疗,术后辅助治疗方案应如何有效选择等。

此外针对结直肠癌肝转移的全身治疗模式,化疗方案已经比较明确了,主要以草酸铂类和伊立替康类为主,靶向药物主要为两类,一类针对 K-ras 基因野生型患者,可以考虑使用西妥昔单抗,否则可以考虑使用贝伐珠单抗,此外针对右半结肠患者,即使 K-ras 基因为野生型,现在也推荐优选使用贝伐珠单抗。

在结直肠癌基因突变中,WNT 通路约占 60%~70%,但在此通路的靶向治疗中,目前还没有明确靶向药物能够治疗。部分临床试验正在开展,期待未来能够有所发展。目前,免疫治疗在结直肠癌患者中的疗效已经比较明确,根据新英格兰杂志发表的文章来看,针对错配基因修复有缺陷的患者,使用单药 PD-1 或化疗联合 PD-1,患者能够达到 CCR,无需后续治疗。针对 MSS 患者,如何使用 PD-1 目前还没有相关证据,当前的临床共识认为这部分病人一线二线治疗都不太适合进行免疫治疗。我们还需要更深入的研究,来筛选结直肠癌免疫治疗的有效人群。


医悦汇:近年来,「精准诊疗」的理念在不断推行,在您看来,什么是精准诊疗?在您所擅长的肿瘤治疗领域里,肿瘤精准诊疗能给患者带来什么样的获益?您对肿瘤精准诊疗未来的发展有什么样的建议和展望?

赵宏教授:精准医疗是一个相对的概念,每个时代都有充满时代特色的精准定义,其意义与不同时代的医学科学发展水平相对应。精准医疗更多的是一种理念,它代表的是运用当下所能使用的最佳治疗选择、愈后判断等相关方法和手段,为患者制订综合治疗方案。这是我心目中的精准医疗。

自美国前总统奥巴马提出精准医疗概念之后,精准医学就与基因组学研究技术发展密切相关,很多患者都在积极进行基因检测,医生会根据测序结果选择治疗方案。但是就真实世界情况而言,这些测序结果仅在部分肿瘤中具有重要意义,在其他肿瘤中仅能作为参考。

众所周知,在肺癌领域针对 EGFR 突变阳性的晚期 NSCLC 患者,一线选用 EGFR-TKI 治疗效果显著,一线 TKI 治疗失败之后产生继发耐药突变,再使用二代、三代 EGFR-TKI 也能有明确获益,这些已经被临床研究所证实。但是我们也看到了一些驱动基因与药物的结合力并不理想,如 PI3K 通路突变或活化的患者,使用通路抑制剂,仅有一小部分病人可以看到明确的临床获益。在前期临床试验研究,包括小样临床研究中,我们都认为 TSC-1 和 TSC-2 突变和 mTOR 信号通路抑制剂使用的相关性是相关的,但是在神经肿瘤相关研究中,并没有显示依维莫司与 TSC-1,TST-2 突变患者的预后后存在相关性。

肿瘤组织是一个非常复杂的体系,不同肿瘤有不同特点,有的肿瘤仅有一个已知的信号通路突变,使用对应药物就能取得很好的结果,但有的肿瘤可能会同时具有多个通路突变,抑制一条通路无法改变整个疾病结局,因为我们无法判断哪个信号通路在其中起到最重要的作用。在已知靶点且已有药物治疗的情况下,目前的精准治疗测序结果并不能够完全指导临床用药,所以我们更多的会选择在二线、三线治疗中,通过测序寻找潜在药物靶点进行治疗。

此外,我们还需要面对检测出已知驱动基因突变却无药可治的情况。体细胞突变是肿瘤细胞所特有的,如果这种体细胞突变是能够编码新的肽或蛋白,同时它具有一定的抗原表位,被免疫系统识别,我们就称其为新抗原。现有很多测序公司正在进行新抗原预测,这将是未来很好的发展方向之一。将新抗原作为疫苗,在体外把容易被免疫系统识别的抗原表位的肽合成之后,作为疫苗打回人体,以激活自身免疫系统特异性的杀伤肿瘤,这将会对肿瘤治疗起到良好作用,现阶段在恶性黑色素瘤及难治的脑胶质瘤中都已经取得了很好的进展。

免疫治疗也将是精准医学发展的重要方向之一,其难点在于,目前还缺乏一个规范化体系来判断哪些新抗原是真正能够产生免疫反应的抗原。基因检测公司只能做到预测新抗原的产生,却不能进行有效选择,未来我们需要更大的技术提升来建立免疫反应的预测体系,使其形成真正对临床有效的免疫预测系统,造福患者。


专家简介

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赵宏 教授

医学博士,主任医师,博士研究生导师,中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任,腹部外科实验室副主任。

现任中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委、秘书长,中国医促会神经内分泌肿瘤分会青委会主任委员,中国医促会肝脏肿瘤分会青委会总干事,北京中山医学会副会长,北京医学会肿瘤分会青年委员会副主任委员,北京医学会外科分会青年委员会委员、秘书,中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组委员,中国医促会结直肠癌肝转移专家委员会委员、秘书,《Chinese Medical Journal》通讯编委,《Annals of Translational Medicine》副主编。

擅长结直肠癌肝转移,神经内分泌肿瘤,间质瘤,肝细胞肝癌外科治疗,承担国家级及省部级课题 5 项,参加 863、973 项目 3 项,发表 SCI 论文 21 篇(第一/通讯作者),IF>10 分 3 篇,其中 Nat Genet 1 篇,SCI 总影响因子>100 分,获华夏科技一等奖、北京市科技进步奖二等奖、北京市科技进步奖三等奖、中华医学科技奖三等奖各 1 项,获教育部霍英东青年教师奖二等奖,首届首都十大杰出青年医生。


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编辑: 高薇

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