阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease，简称 AD) 是一种神经退行性疾病，其病因与遗传及环境等多因素相关，具体尚不明确，已日益成为中老年人群中最常见的疾病之一。近年来，随着人们对 AD 发病机制的深入了解，逐步发现 AD 患者的相关生物学标志物的水平早在临床症状出现之前 10～20 年就已开始发生变化。这些发现为 AD 早筛早诊早治提供了实现的契机。
2019 年 1 月 18 日，中国阿尔茨海默病生物标志物血液检测标准值临床研究在海南三亚宣告正式启动。丁香园受邀与会，并与此项研究的主要牵头人北京中医药大学附属东直门医院副院长暨国家***，岐黄学者田金洲教授、技术及计划支持方北京神磁创科饶孝松总经理以及 IMR 技术原发明人台湾磁量生技公司总经理杨谢乐总经理进行了交流。
以中国证据推进 AD 防控线
每年 9 月都是世界阿尔茨海默病月，2018 年 9 月，国际阿尔茨海默病协会在官网上发布了世界阿尔茨海默病年度报告，并将主题设定为「3 秒钟」，旨在提醒世人每 3 秒将新增一名痴呆患者。而在中国，最新数据显示，中国 60 岁以上的阿尔茨海默症患者约有 900 万，到 2020 年将超过 1,000 万。
这一严峻形势令 AD 的早筛早诊早治变得前所未有的重要起来。田教授介绍说，2007 年以来，以 NINCDS-ADRDA 诊断标准的修订版的发布为标志，国内外医学界逐渐明确，AD 的发生发展是一个连续的过程。在出现临床症状之前的很长时间，一些疾病相关的生物标志物就已经在发生着变化。有数据显示，如果能将所有轻度认知损害的患者病情稳定的一年，那么最终 AD 的发生率将会降低 15%。因此如果能基于生物标志物的变化，对高危人群或是症状轻微患者进行干预，势必极大改善疾病的治疗状况及公共卫生负担。
目前，研究者已经发现许多与 AD 病情相关的生物标志物，例如淀粉样蛋白（β-amyloid protein, Aβ）和 tau 蛋白等标志物已经能够较好地指导临床决策。不过，对于中国患者略显遗憾的是，这些生物标志物水平高低与 AD 病情变化之间关系比较缺乏中国数据与证据。
田教授表示，国际上的相关研究主要集中于高加索人群，鉴于遗传背景、环境、文化背景和生活习惯等方面的差异，高加索人群的研究结果并不完全适用于中国人群。比如在对 AD 患者进行认知测试时，往往采用国外版本的中译量表来确定分界值，语言和文化背景对量表得分有较显著影响。临床上观察到，按照国外量表，患者得分通常会偏低，导致病情评估过重，有可能造成过度诊断，同时也对评估认知水平与生物标注之间的定量关系造成干扰。
基于上述原因，田金洲教授与中国阿尔茨海默病协会主任委员解恒革教授共同牵头，在北京神磁创科和台湾磁量生技的技术及实验计划支持下，正式启动 AD 血检中国标准值临床试验。据了解，这是一项符合生物统计及伦理标准的随机双盲多中心临床试验，除了北京中医药大学东直门医院为组长单位，承担 120 个病例的招募外，还包括 301 医院、北京医院等四家医院各承担 30 例，共同开展研究。
按照试验设计和规划，各中心将于 2019 年 3、4、5 月间完成病例样本及相应数据的收集，而后开展数据分析及标准值的建立工作，计划于 2019 年 9 月 21 日世界阿尔茨海默病纪念日之前得到结果。
以「磁力」撬动 AD 血检更上层楼
此次 AD 血检中国标准值临床试验，研究者引入 IMR 免疫磁减量分析技术来对 AD 生物标志物开展检测。该技术由北京神磁创科于 2017 年 11 月经由创办人饶孝松总经理引入大陆。该技术的原创公司为台湾磁量生技公司，目前拥有全球 38 项专利布局，并于 2014 年获得欧盟体外诊断设备认证证书。
在与丁香园的交流时，饶孝松先生表示，之所以引入这项技术并且全力参与到推动 AD 血检中国标准值临床试验的工作中来，主要是观察到老龄化的步伐愈来愈快，AD 给整个社会带来的疾病负担愈发沉重，但是当下 AD 生物标志物检测的种种方法均存在难以逾越的缺陷，这直接影响到疾病的诊断与治疗，患者也因此蒙受巨大的痛苦。例如 Aβ 和 Tau 蛋白的脑脊液检测具有高侵入性，易给患者带来恐惧感，且检测后需要 6～12 小时的恢复。PET-CT 价格昂贵，不适宜常规检测并有辐射累积风险。磁共振虽无辐射风险，但无法用于早期发现。
田金洲教授认为，免疫磁减量技术虽然是一种新兴微量生物标志物检测技术，但在近年来的研发和实践过程中，表现出了突出的性能和成本优势。同期与会的免疫磁减量技术发明人杨谢乐教授介绍说，免疫磁减量技术的检测原理是利用分散在水中的表面覆盖有生物探针的磁性粒子与待测生物分子结合后，形成磁性粒子丛集，造成磁性粒子变大变重，越多磁珠与待测分子相结合，自由旋转的磁珠就越少，所测得的磁旋量也会变小，将减弱之磁旋量 IMR（%）换算成蛋白质浓度，即可探知待测生物分子浓度。
先期进行的 IMR 免疫磁减量技术检测 AD 主要生物标志物的研究表明，其检测结果完全可比肩欧美及日本相关科研机构得到结果，其灵敏度比酶联免疫分析法高出至少 1,000 倍，而且在效率和成本方面还拥有诸多优势。
在这项临床试验中，免疫磁减量技术除了在生物标志物检测方面扮演重要角色外，还承担着探索 AD 早筛的重任。据介绍，该技术可极早期诊断阿尔茨海默病临床前期、轻度认知障碍以及早期阿尔茨海默病患者，从而协助临床医生在诊察时，对病患痴呆类型的分型及对治疗方案的有效性给予客观的分析。
当下，随着 AD 发病机制及病理生理学过程等的不断明确和深入了解，其诊断标准由疾病的临床症状转向生物标志物已渐成趋势。在这一背景下，亟需更多临床研究以确定适合中国患者使用的生物标志物诊断临界点以及准确有效的检测方法。可以预见，当越来越多此类数据和方法应用于临床后，早期发现与确诊前驱期 AD，乃至筛查高危人群必将成为可能，从而最终改善我国 AD 的整体防控面貌。
题图来源：站酷海洛