随着世界人口老龄化形式日趋严峻，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），又称老年痴呆，已成为严重影响人类健康和生活质量的公共问题。AD 病程呈慢性进行性，主要表现为记忆力减退，日常生活能力逐渐下降甚至出现精神行为异常。
用于改善 AD 临床症状的药物
目前只有 4 种药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于改善 AD 临床症状，分别是胆碱酯酶抑制剂的多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和谷氨酸受体拮抗剂的美金刚。
根据《中国阿尔茨海默症诊治指南》及英国发布的《NICE 痴呆诊治指南》：
胆碱酯酶抑制剂是治疗轻中度 AD 的一线用药，它们在改善认知功能、提高日常生活能力及临床总体变化方面有确切疗效，其中多奈哌齐和卡巴拉汀透皮贴剂也可用于中重度 AD 治疗。
中重度 AD 推荐应用美金刚，可改善认知功能、日常生活能力、临床总体变化及精神行为症状。对于已服用胆碱酯酶抑制剂的中重度患者，可加用美金刚联合治疗，可有效改善认知功能和日常生活能力。
下表总结了目前 FDA 批准的 AD 治疗药物。
注：对于所有药物治疗方案，如果连续几天忘记服用，需要从低剂量逐渐滴定
选择 AD 药物类型和剂量时，应注意患者的病情程度及临床症状。目前指南尚未指出明确的药物优劣顺序。
我们课题组最近发表在国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Disease International ，ADI ）官方期刊《Alzheimer's Research & Therapy》杂志（IF: 5.015）上的一篇循证网状 Meta 分析，详细阐述了 FDA 批准的 4 种药物的疗效和安全性。
并根据病情发展程度及临床症状对不同的药物干预措施进行排序，为合理化用药提供有力的循证依据。
改善症状的效果和安全性
一、认知功能
1. 轻中度 AD
22 篇 RCT 研究通过分析阿尔茨海默病评定量表-认知部分（ADAS-cog）量表评估轻中度 AD 的认知改变。相较于安慰剂，改善认知功能的效果排序（图 1）如下：
加兰他敏 32 mg/d > 加兰他敏 24 mg/d> 多奈哌齐 10 mg/d> 卡巴拉汀透皮贴剂 13.3 mg/24 h（15 cm²）> 多奈哌齐 5 mg/d > 卡巴拉汀 12 mg/d > 卡巴拉汀透皮贴剂 9.5 mg/24 h（10 cm²）> 美金刚 20 mg/d。
图 1. 药物治疗对轻中度 AD 的认知疗效及安全性结果排序（DON: 多奈哌齐；GAL：加兰他敏； MEM：美金刚；RIV: 卡巴拉汀；PBO 安慰剂）。
2. 中重度 AD
对于中重度 AD 患者，使用了严重损害量表（SIB）和简易智力状态检查量表（MMSE）来评估认知功能（图 2）。
疗效排序结果表明：美金刚 20 mg/d + 多奈哌齐 10 mg/d > 多奈哌齐 23 mg/d > 多奈哌齐 10 mg/d > 美金刚 20 mg/d。
图 2. 药物治疗对中重度 AD 的认知疗效和安全性（DON: 多奈哌齐；MEM：美金刚；PBO：安慰剂）。
二、日常生活能力
日常生活能力进行性下降也是 AD 核心症状之一。20 项 RCT 研究基于日常生活能力量表（ADL）和 Bristol 日常生活能力量表（BADLs）对 8 种治疗措施进行了分析。
药物疗效排序结果为：卡巴拉汀透皮贴剂 15 cm² > 美金刚 20 mg/d+多奈哌齐 10 mg/d > 卡巴拉汀透皮贴剂 10 cm² > 卡巴拉汀 12 mg/d > 加兰他敏 24 mg/d > 多奈哌齐 10 mg/d > 美金刚 20 mg/d。
图 3. 药物治疗在日常生活能力方面的疗效。Donepezil：多奈哌齐，Galanramine：加兰他敏，Memeaninte：美金刚，Placebo：安慰剂，Rivastigmine：卡巴拉汀，SMD：标准化均数差
三、精神行为症状
虽然普通 META 分析和专家意见推荐胆碱酯酶抑制剂，尤其美金刚对 AD 的精神行为症状有显著的改善作用。但网状 Meta 分析并没有发现药物治疗与安慰剂之间对精神行为异常的改善有显著统计学意义。
对 AD 患者的精神行为症状，目前临床上推荐首选非药物治疗，其次为 AD 对症治疗药物胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂。在精神行为症状造成痛苦且其它治疗手段无效情况下，也可谨慎使用非典型抗精神病药。
四、临床总体变化
基于临床医生访谈时对病情变化的印象补充量表（CIBIC+）和临床总体印象变化量表（CGIC），共有 22 项研究对临床总体变化进行评估。
排序结果为：卡巴拉汀透皮贴剂 15 cm² > 多奈哌齐 10 mg/d > 多奈哌齐 23 mg/d > 多奈哌齐 5 mg/d > 卡巴拉汀 12 mg/d > 卡巴拉汀透皮贴剂 10 cm²。
图 4. 药物治疗在临床总体变化方面的疗效，Donepezil：多奈哌齐，Galanramine：加兰他敏，Memeaninte：美金刚，Placebo：安慰剂，Rivastigmine：卡巴拉汀
五、安全性
共有 21 项 RCT 研究分析了轻中度 AD 药物安全性。与安慰剂相比，大部分药物均有发生不良反应的风险。
耐受性排序为：美金刚 20 mg/d > 多奈哌齐 5 mg/d > 多奈哌齐 10 mg/d > 加兰他敏 24 mg/d > 卡巴拉汀透皮贴剂 10 cm² > 卡巴拉汀透皮贴剂 15 cm² > 加兰他敏 32 mg/d > 卡巴拉汀 12 mg/d（图 1）。
对于中重度 AD 的耐受性排序为：美金刚 20 mg/d > 多奈哌齐 10 mg/d > 美金刚 20 mg/d+多奈哌齐 10 mg/d > 多奈哌齐 23 mg/d（图 2）。
小结
1. 认知方面，加兰他敏（32 mg/d，24 mg/d）、多奈哌齐（10 mg/d）和卡巴拉汀透皮贴剂 13.3 mg/24 h 治疗轻中度 AD 疗效最佳。中重度患者建议联合用药（美金刚 20 mg/d+多奈哌齐 10 mg/d）、多奈哌齐 23 mg/d 和美金刚 20 mg/d。
2. 较高剂量的卡巴拉汀透皮贴剂（13.3 mg/24 h） 可同时改善日常生活能力和临床总体变化。
3. 虽然有证据支持胆碱酯酶抑制剂和美金刚可改善 AD 的精神行为症状，但这项网状 Meta 分析并没有临床推荐药物能有效控制精神行为症状。
4. 美金刚耐受性较胆碱酯酶抑制剂高，卡巴拉汀口服制剂发生不良反应风险较高。
5. 本研究纳入的大多来源于欧美人群的多中心随机对照试验（RCT），某些较大量的剂型目前还不推荐在中国使用。
6. 网络 META 分析有其局限性，虽然对药物选择的优先次序有一定的参考价值，但是还需要更多头对头的多中心 RCT 来给出更明确的疗效和耐受性排序。
总之，服用药物应根据病情发展程度和临床症状来确定药物类型和剂量，并根据耐受性，最大限度降低阿尔茨海默病给患者带来的痛苦，提高生活质量。
随着药物研发技术的不断进步，针对 AD 病理机制的新药研发越来越多，药物研发重点也从轻度到中度 AD 转向前驱或轻度 AD。目前，进入临床试验阶段的阿尔茨海默病药物种类繁多，靶向治疗药物的成功研发，也很值得大家的期待。让我们对尽早攻克阿尔茨海默病越来越有信心，那一天可能会迟到，但绝不会缺席。
作者：复旦大学附属华山医院 神经内科 郁金泰 陈科良；青岛市市立医院 神经内科 窦凯欣 谭兰
声明：本文仅供专业人士学习交流使用，任何药物均应在医师指导下使用，切勿擅自服用药物。
编辑 | 王弘
投稿及合作 | wanghong@dxy.cn
题图来源 | 站酷海洛
参考文献
1. 中国痴呆与认知障碍写作组， 中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南 (二): 阿尔茨海默病诊治指南. 中华医学杂志. 2018, 98(13).
2. NICE dementia guideline: Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers. 2018 July.
3. Tan CC, Yu JT, Wang HF, Tan MS, Meng XF, Wang C, Jiang T, Zhu XC, Tan L. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis. 2014;41(2):615-31.
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5. Wang J, Yu JT, Wang HF, Meng XF, Wang C, Tan CC, Tan L. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jan;86(1):101-9.
文章转载自：神经时间