2018 年 10 月 16 日，MORE Health 爱医传递签约专家、国际著名肺癌专家，JAMA Oncology 主编 Howard L. West 做了一个报告，标题为《2018 年国际肺癌研究学会世界肺癌大会亮点集锦》。
大牛的时间比较宝贵，这个报告的听众主要是国内北京、上海、天津、成都、以及重庆、秦皇岛、广州、长沙等地多所知名三甲医院的医生，医生们的时间也很宝贵，所以报告只能讲世界肺癌大会的重点进展。重点的标准是什么呢？很简单，就是是否已经或者将要成为肺癌治疗的标配。所以，即便不是医生，一般的吃瓜群众也该把手里的瓜放一放，进来了解一下。
1. 度伐鲁单抗（Durvalumab）对 III 期非小细胞肺癌的治疗
本次世界肺癌大会（WCLC）上公布了太平洋临床试验（PACIFIC）的总生存期数据（OS）。这个试验的看点一是所针对的患者：III 期、不可切除的非小细胞肺癌 (NSCLC)、在放化疗 (CRT) 后没有进展；看点二是所使用的是免疫治疗：抗 PD－L1 抗体度伐鲁单抗（Durvalumab）；看点三是 Durvalumab 对这个适应症的治疗，在美国已经获得 FDA 的批准，在欧洲也刚刚获得了批准，所以 Durvalumab（正式药名：IMFINZI）已经在美国和欧洲成为 III 期肺癌患者的常规维持治疗。其他的 PD－1/PD－L1 抗体药目前都只是用于进展期或者晚期的患者，只有 IMFINZI 用于治疗 III 期非小细胞肺癌。
本次大会报道的 OS 数据，证明了 IMFINZI 能够给患者带来生存期的获益：患者的死亡风险降低了 32%！因为 IMFINZI 治疗后延长了患者生存期，所以目前治疗组还没有达到 OS 中位数，但是发表的结果里有两个时间点的生存率，在 12 个月的时候，IMFINZI 组生存率是 83.1%，对照组 75.3%，领先 7.8 个百分点；在 24 个月时候，IMFINZI 组生存率是 66.3%，对照组 55.6%，领先增加到 10.7 个百分点。对于 PFS 数据，本次报告也有更新：IMFINZI 组和对照组的 mPFS 分别为 17.2 个月和 5.6 个月，IMFINZI 组数据比去年报道的 16.8 个月还有所提高。本次报告的结果同步发表于 NEJM 杂志 [1]。
（图：太平洋临床试验 OS 曲线，截图来自文献 1，吃瓜群众注意两个看点：两个组的曲线一直分得比较开，没有量子纠缠；有一个很平整的尾巴，说明一部分很能获得长期的疗效）
癌症的免疫治疗今年获得了诺贝尔奖，对于目前用来治疗晚期非小细胞肺癌的几款 PD－1/PD－L1 抗体，West 博士认为他们相似性大于差异性，很难确切说哪一款更好，但是对于 III 期患者，那自然只有选择 IMFINZI，因为这是给这些患者目前唯一批准的肿瘤免疫治疗药物。
2.ALK 靶向治疗：ALTA-1L 临床研究结果
在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，3%- 5% 的人有 ALK 融合，可以使用 ALK 靶向药。克唑替尼是一代靶向药，作为一线治疗，它比铂类化疗可以更显著延长 PFS。但是由于血脑屏障穿透性不好，在接受克唑替尼治疗后，患者生存期是延长了，但是常常出现脑转移。
作为第二代 ALK 抑制剂，Brigatinib 对 ALK 阳性、克唑替尼耐药的 NSCLC 患者有很好的疗效，但是目前只是作为二线治疗，患者必须先使用克唑替尼一线治疗，病情恶化后才能上 Brigatinib。如果把 Brigatinib 推到一线治疗，到底是一代靶向药强？还是二代靶向药强呢？这就是 ALTA-1L 临床试验要回答的问题。
有同学觉得这个问题问得很愚蠢，当然应该是一代更比一代强啊！但是千万不要忘记，现代医学是循证医学，任何结论必须要有实证来支持，不能靠所谓的设计和理论。
如今这个 III 期临床试验的结果出来了，对比这两代靶向药直接用作一线治疗的效果，在治疗一年后，Brigatinib 治疗组总生存率为 67%，显著高于克唑替尼（43%）！经过 Brigatinib 治疗， 71% 的患者表现出客观有效（ORR），这个有效率也高于克唑替尼（60%）。更重要的是，对于脑转移的患者， Brigatinib 的 ORR 也高于克唑替尼（78% vs 29%）！该研究结果也同步发表于 NEJM 杂志 [2]。
（图：Brigatinib 治疗效果图，来自文献 2。吃瓜群众注意一下，a. 和 d. 里的生存曲线也分得很开。）
所以，根据这个临床试验的结果，Brigatinib 完胜克唑替尼，今后应该很快成为常规的一线治疗。但是，正如 West 博士所指出的，如今癌症的治疗日新月异，在设计这个临床试验的时候，Brigatinib 是最好的参照，但是如今三代 ALK 靶向药 Alectinib 都已经出来了， Brigatinib 和 Alectinib 哪家更强？这个问题目前没有确切答案。
此外，Brigatinib 虽然比克唑替尼治疗效果更强，一些不良反应也更强了，比如高血压、血液肌酸磷酸激酶增加，肺炎等，这些在临床治疗的时候都需要注意。不过，如果看其他的一些不良反应，如恶心、呕吐、食欲下降等，Brigatinib 表现要更好一点。
3. 小细胞肺癌的治疗：Atezolizumab（阿特珠单抗）+化疗
肺癌分非小细胞和小细胞肺癌两种，对于非小细胞肺癌，目前有很多新的治疗方式，比如靶向治疗、PD－1/PD－L1 抗体免疫治疗等等，但是对于小细胞肺癌，几十年来一直没有什么进展，只能使用化疗。
但是如今这个局面要被打破了！阿特珠单抗是一个抗 PD－L1 抗体，已经被批准用于治疗一些膀胱癌和非小细胞肺癌。IMpower132 是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究， 在这个临床试验中，403 名小细胞肺癌患者被随机分配参加阿特珠单抗组或者对照组，分别进行阿特珠单抗联合化疗，或者单独进行卡铂/依托泊苷化疗，21 天为一周期，共进行 4 个周期的治疗。临床试验结果表明，在化疗一线治疗中加入阿特珠单抗，可以明显延长小细胞肺癌患者的 PFS 和 OS，OS 中位数从 10.3 个月提高 12.3 个月， PFS 中位数从 4.3 个月提高到 5.2 个月。该研究的结果也同步发表于 NEJM 杂志 [3]。
这是一个阳性的试验结果，小细胞肺癌的生存率得到了显著提高。基于这个临床试验，小细胞肺癌的一线常规治疗方案将很快改写，从目前的化疗改变为阿特珠单抗联合化疗。
（图：阿特珠单抗联合化疗效果图，来自文献 3。大家看到两条曲线的量子纠缠了吗？）
但是，大家也看出来了，这个治疗虽然是个突破，但是对于总生存期的提高太有限，只有两个月。在体育比赛中，一个新纪录的产生是值得庆祝的，但是新的记录就是用来被打破的！West 博士预测这个新的小细胞肺癌治疗方案，将被更好的新方案取代！
所以癌症治疗也是套路：长江后浪推前浪！希望下一波浪快点来，不要再等几十年！
4. 小细胞肺癌：中国出了个安罗替尼！
安罗替尼是一个酪氨酸激酶抑制剂，也属于靶向药物，只是靶点比较多，主要有 VEGFR、PDGFR、FGFR 和 c-Kit。在中国，安罗替尼已经获得药监局批准，用于挽救已经接受过标准治疗、但是却不幸发生病情进展的晚期非小细胞肺癌患者。
在 WCLC 大会上，公布了一个安罗替尼用于小细胞肺癌三线治疗的临床试验结果。这个名为 ALTER1202 的试验，是一个随机、双盲、安慰剂对照的多中心 II 期临床，入组患者之前至少接受过 2 线化疗。与对照治疗相比，安罗替尼明显延长了 PFS 和 OS，PFS 中位数从 0.7 个月提高到 4.1 个月，OS 中位数从 4.9 个月提高 7.3 个月。
（图：安罗替尼效果图，来自 WCLC 网站。）
安罗替尼提高两个多月 OS，前面的 IMpower132 试验里，阿特珠单抗联合化疗也是提高了 2 个月 OS，虽然都是两个 2 左右，但是意义不一样！安罗替尼治疗的患者已经经过了几轮化疗，要获得治疗效果非常不容易了，而阿特珠单抗是在一线使用，患者的 OS 基数本来就比较长，有 10.3 个月，所以安罗替尼的效果应该说是非常不错了。
在这这个临床试验里，也出现了安罗替尼使用后常见的副作用，如高血压、手足综合症等，在临床使用中需要注意。
5.ROS1 靶向治疗
Entrectinib 是一个 ROS1/NTRLK/ALK 多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够穿透血脑屏障，对 ROS1 的抑制效果比克唑替尼强。在非小细胞肺癌患者中，有 1-2% 的人有 ROS1 融合突变，对于这样的患者，目前可以使用靶向药克唑替尼，有 72% 的患者治疗后出现客观缓解（ORR），PFS 中位数为 19.2 个月，但是患者发生转移后，高达 47% 都是出现脑转移。如果 Entrectinib 能显示出对脑转移的治疗效果，这样的患者就有救了。
本次 WCLC 发表了一个综合分析，总结了 STARTRK-1, STARTRK-2，ALKA-372-001 等几个临床试验的数据，分析其中有 ROS1 突变的 NSCLC 患者接受 Entrectinib 治疗后的情况，发现在有脑转的患者中，Entrectinib 效果很不错，ORR 也能达到 73.9%，在没有脑转移的患者中，ORR 更是能达到 80.0%。综合所有患者，Entrectinib 治疗的中位数 PFS 有 19 个月。
（图：Entrectinib 效果图。来自 WCLC 网站）
鉴于 ROS1 是一个不常见的突变，要设计一个严格的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来验证和比较 Entrectinib 的治疗效果，几乎是不可能的事。是否能够根据综合分析看到的疗效，尤其是对有脑转移的疗效，FDA 就能批准 Entrectinib？这也许是 FDA 的一个难题，但是，没药可用，却是患者的难题。都是难题，我们的难题是不知道哪个难题更难……
6. 其他进展
EGFR/HER2 有一种突变，叫「第 20 号外显子插入突变」。对于 NSCLC 患者来说，如果 EGFR 有这样的突变，EGFR 靶向药就不太好使，尤其是第一代靶向药。如今有一个针对这个的靶向药 Poziotinib，对 EGFR 和 HER2 都有效，WCLC 公布了一个 II 期临床试验结果，作为 2 线以上的治疗方案，Poziotinib 能带来的 ORR 达到 50%～55%，中位 PSF 有 5.1～5.5 个月，值得关注。这个药的常见副作用为拉稀、以及皮肤和指甲出现的问题。因为副作用，60% 的患者在治疗中需要降低剂量。
此外，对于使用 EGFR 靶向药之后出现缓解的患者，有一个来自上海肺科医院周彩存组的回顾性分析发现，如果对肿瘤和转移灶进行局部消融，可以延长患者的总生存期（mOS： 40.9 个月 vs 30.8 个月）。在这个分析里，患者都是 IV 期非小细胞肺癌，转移灶不超过 5 个，都是在诊断后两个月内接受一线 EGFR 靶向治疗，局部消融治疗方法包括手术和放疗。
本次大会也报道了 NELSON 研究的结果，这是一个对肺癌高风险人群进行低剂量螺旋 CT 筛查的临床研究。哪些人属于高风险呢？吸烟者！研究结果发现，对于高风险男性，CT 筛查在 10 年内可以把肺癌的死亡风险减少 26%，对于女性，死亡风险减少更多！有一个很明显的区别是，使用 CT 筛查的人群，肺癌大都在早期发现，而不做 CT 筛查的，肺癌一但查出，往往就是晚期了。NELSON 研究的结果，应该可以支持推广 CT 筛查，作为对高风险人群的防癌措施。
参考文献：
1. Antonia, S.J., et al., Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage IIINSCLC. New England Journal of Medicine, 2018.
2. Camidge, D.R., et al., Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell LungCancer. New England Journal of Medicine, 2018.
3. Horn, L., et al., First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-CellLung Cancer. New England Journal of Medicine, 2018.