尽管我们有众多的靶向药物和免疫药物，但晚期肺癌仍是一个无法根治的疾病，因为我们无法跨越耐药这个难关。至少在目前，我们没有办法完全避免耐药。但俗话说，车到山前必有路，耐药不可避免，但应对方案我们要有。
针对肺癌的八大耐药基因，我们给病友们整理出了相应的治疗选择。
一、EGFR 突变
EGFR 突变大家已经非常熟悉，这是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在 18、19、20 和 21 号外显子上。最常见的有两种，第一种是 19 号外显子的缺失（19DEL，45%），另外一种是 21 号外显子 L858R（40-45%）的突变。
针对这两种突变的肺癌患者， 最新版 NCCN 指南以及我国 CSCO2018 版的指南都推荐一代 EGFR 抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）和二代 EGFR 抑制剂阿法替尼作为一线治疗。但不论是一代、二代还是最新上市的三代靶向药，都存在耐药问题。
第一代 EGFR 抑制剂耐药后处理
多数病人在使用第一代靶向药物 1-2 年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。在所有耐药的患者中，大概 50-60% 都是因为出现了 T790M 突变，其他突变的原因包括 c-MET 扩增、表型转化等，关于耐药的机制和处理方案如下。
1. 60% 的患者是由于出现继发耐药突变----T790M 突变，一旦 T790M 突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（泰瑞沙）；
2. 20% 的患者耐药是因为旁路激活，比如 c-MET 扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了 EGFR，走了另外一条路。如果基因基因检测显示 MET 扩增或突变，可以联合克唑替尼治疗；
3. 表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化，上皮细胞癌会向间叶细胞癌转化。针对这种情况，就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗；
4. EGFR 驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。这种情况要根据具体判断，如果没有任何靶向药物可以选用，那么就要考虑化疗了。
第三代 EGFR 抑制剂耐药处理
奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。如下图所示，它的耐药同样是伴随各种基因层面的原因，比如继发 C797S 的共生突变，其他旁路激活等。针对三代药物耐药后的处理方法，也是需要先找到原因，再看如何处理。（注：如果 EGFR 基因 C797S 和 T790M 位于不同等位的基因上，就是反式突变；位于相同等位基因上，则是顺式突变。）
EGFR 罕见突变和插入突变
在 EGFR 突变的患者中，除了常见的 19/21 位点突变外，还有 3 种罕见突变：G719X（18 外显子）、S768I（20 外显子）和 L861Q（21 外显子）。
针对这 3 种位点突变，吴一龙教授推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在 T790M 突变、20 号外显子插入突变的患者控制效果较差。另外，今年 ASCO 报道了奧希替尼针对这类不常见突变的疗效也不错，因此也可做选择药物。
EGFR 20 外显子插入突变是 EGFR 突变的第三大类型，发生率 4% 左右。EGFR 20 外显因子插入突变的患者对普通的靶向药物疗效不是很好。但针对 EGFR 20 外显子插入突变，目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参考的治疗方案如下，如果符合情况可以找一下在我国开展的相应的临床试验。
1. 化疗
2. 阿法替尼和达可替尼
3. 波奇替尼和 TAK788(AP32788)
4. 阿法替尼+西妥昔单抗
5. 奥希替尼+西妥昔单抗
二、ALK 基因融合突变
ALK 是间变性淋巴瘤激酶的缩写，ALK 融合基因突变在非小细胞肺癌患者中突变率只有 3%-8%，但却被称为「钻石突变」，原因是针对 ALK 靶点的靶向药比较多，而且有些靶向药可以逆转上个靶向药的耐药，因而患者可以获得更长的生存期。
如上图所示，汇总了目前常见的五种 ALK 抑制剂。
首先就是第一代 ALK 抑制剂克唑替尼，其次是第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，以及第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼。对于 ALK 阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼，但这个药物入脑性不强，如果出现了脑转移，治疗效果并不好。如果出现耐药，后续治疗可以考虑二代 ALK 抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。
布加替尼是一种新型的 ALK 和 EGFR 双重抑制剂，可强效抑制这两种突变。目前在美国已经获批用于治疗克唑替尼用药期间病情进展或无法耐受克唑替尼的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者。
劳拉替尼是 ALK 阳性第三代靶向药物，可以抑制克唑替尼耐药的 9 种突变，对二代靶向药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他 ALK 耐药的晚期非小细胞肺癌患者。这种药物已经被美国 FDA 授予突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种 ALK 抑制剂的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者。
三、ROS1 融合基因突变
大约 2% 的非小细胞肺癌患者会出现 ROS1 融合，与 ALK 基因突变类似，出现 ROS1 突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小细胞肺癌中发现 ROS1 可以与 14 种基因发生融合，最常见的融合形式是 CD74-ROS1 融合。
FDA 批准治疗 ROS1 阳性的药物有除了克唑替尼，治疗 ROS1 融合的药物还有色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、Entrectinib、TPX005 以及 DS-6051b，如下图所示。
克唑替尼治疗 ROS1 融合，作为靶向药，不可避免会出现耐药，其中常见的耐药机制有以下 4 点：ROS1 本身激酶结构域突变、拷贝数扩增、可能激活了其他的信号通路（如 c-KIT 或 KRAS 基因突变）以及未知的耐药原因。
下图是 ROS1 激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药以及相关的处理方案。
可以看到，使用克唑替尼作为 ROS1 基因突变肺癌的一线治疗，耐药后悔面临两种情况；一种是 ROS1 基因发生突变导致耐药，另外一种是非 ROS1 基因突变导致的耐药。这两种情况又分一些具体的治疗条件。
对于 ROS1 基因发生突变导致耐药，又被分成了两种情况；一种是出现了 G2032R 突变，这时候可以用卡博替尼、洛普替尼或者化疗；另一种是非 G2032R 突变，这时候可以使用劳拉替尼或者洛普替尼。
如果不是 ROS1 基因发生突变，那就要看症状表现，如果出现了脑转移，就要优先使用入脑能力强的药物，比如色瑞替尼或劳拉替尼；如果出现了系统的进展，最好的选择就是使用第二代 ROS1 靶向药和化疗联用的方式治疗。
四、MET 基因突变
MET 是指肺癌中间质上皮转化因子，它的基因异常有三种形式：MET 14 外显子跳跃性突变、MET 扩增以及 MET 蛋白的过表达。
如下图所示，目前针对 MET 基因异常的药物较多，目前克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此之外 Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib 等药物也逐步进入 II 及 III 期临床试验。
随着靶向药物的发展，MET 基因的异常也往往成为其他靶向治疗耐药的原因。在临床治疗层面，经常会出现在 EGFR 基因阳性的患者中，主要就是导致靶向治疗耐药，解决这种情况的理想对策就是进行 EGFR 靶向药和 MET 靶向药的联合治疗。
五、HER2 基因突变
HER2 突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在 2% 的肺癌中可以检测出。目前可用的药物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行 NCCN 指南中，对于 HER2 突变的肺癌推荐以 T-DM1 为主。
六、BRAF 基因突变
非小细胞肺癌中 BRAF 突变率为 1%-3%，其中 50% 为 BRAF V600E 突变，大部分为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。目前针对 BRAF 突变的肺癌患者，美国 FDA 获批了达拉菲尼联合曲美替尼的治疗方案，有效率是 64%，无进展生存期的中位数为 9.7 个月。
此外，达拉菲尼、威罗菲尼单药用于 BRAF 突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率 ORR 是 42%，中位的无进展生存期是 7.3 个月。达拉菲尼单药治疗有效率是 33%。
七、RET 基因突变
约 1%-2% 的非小细胞肺癌患者会发生 RET 基因融合突变，在非吸烟患者和腺癌患者中更常见。在 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中，也发现了 RET 融合，是 EGFR 抑制剂的耐药原因之一。
目前，NCCN 的肺癌治疗指南建议凡德他尼和卡博替尼用于 RET 阳性的非小细胞肺癌患者。最近报道的 RET 抑制剂 BLU-667 和 LOXO-292 以及 RXDX-105 在治疗 RET 融合的 NSCLC 患者中效果也非常好，但目前正处在临床试验阶段。
八、KRAS 基因突变
KRAS 突变在肺癌里非常常见，肺腺癌患者中 KRAS 突变的比例约为 25%，肺鳞癌患者中 KRAS 基因突变的比例为 5%。很多研究显示，KRAS 基因突变是影响靶向药物疗效的不利因素。
但目前并没有治疗 KRAS 基因突变的靶向药物，各大公司的研究重点也都集中在 KRAS 突变的下游通路上，如 MEK，CDK4/6 以及免疫治疗。