2018 ERS:慢性气道疾病急性加重的药物预防作用

2018-11-05 16:04 来源:丁香园 作者:
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无论哮喘还是 COPD,急性加重都是其最主要的疾病负担,也是本次欧洲呼吸学年会(ERS)上各国专家关注的重点之一。我们有幸邀请了第三军医大学新桥医院呼吸内科主任王长征教授带领我们一起对 ERS 关于慢性气道疾病急性加重的研究进行解读。

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哮喘急性加重预防:增加常规吸入性糖皮质激素剂量能否预防哮喘发作?


我国哮喘患者人数约为 3 000 万,每年医疗费用约为 900 亿元人民币 [1]。我国于 2015 年 10 月至 2016 年 5 月进行的全国 30 个省市多中心横断面研究显示,26.4% 的患者在过去的一年中因哮喘急性发作住院,22.4% 的患者在过去的一年中因哮喘发作急诊就诊 [2]

过去的研究显示,在哮喘出现急性加重先兆症状的初期,通过加吸糖皮质激素/长效 β2 激动剂复发制剂可以减少急性加重的发生。但通过大幅增加吸入性糖皮质激素剂量能否预防哮喘发作尚没有报道。本次 ERS 上报告了两项分别在成人和儿童人群中的研究,探讨在哮喘急性加重初期,显著增加吸入激素剂量对急性加重的影响。

儿童的研究

D.J. Jackson 等 [3]的研究纳入了 254 例 5~11 岁轻中度持续性哮喘患儿。所有患儿既往一年都有过至少 1 次急性发作,并正在接受低剂量吸入糖皮质激素维持治疗。当出现哮喘控制恶化的早期征象时,即患者进入了「黄区」,他们将被随机分配为继续接受相同剂量(低剂量组)或使用 5 倍剂量(高剂量组)吸入激素治疗。如果之后出现哮喘发作,以双盲方式给予口服糖皮质激素治疗。研究的主要终点是需要全身激素治疗的重度哮喘急性发作率。

研究结果显示,高剂量与低剂量组相比,哮喘急性加重率、症状评分、β 受体激动剂使用、首次哮喘发作的时间等终点指标均没有显著差异 。

成人的研究

Tricia McKeever 等学者 [4] 采用随机、不设盲、对照的实效性研究设计,旨在评估当哮喘控制出现恶化的时候,短期吸入 4 倍常规剂量糖皮质激素是否能减少重度急性发作的风险,研究为期 1 年,共纳入 1922 例成人和青少年哮喘患者,随机将受试者分为两组,区别在于两组患者有不同的自我管理方案。一组患者要求在出现急性加重的早期症状时加吸 4 倍剂量的 ICS。对照组仅增加支气管舒张药物的使用。主要终点为出现首次重度发作的时间。

研究结果显示 4 倍剂量组有 420 例(45%)患者在一年内出现重度哮喘发作,而在对照组为 484 例(52%),调整后风险比为 0.81(P = 0.002)。值得注意的是,尽管最终研究显示风险降低了 19%,但是作者最初提出并设定哮喘发作的发生率需要降低 30% 才能说明研究结果具有临床意义。

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COPD 急性加重预防:在出现上呼吸道感染时增加 ICS/LABA 剂量能否阻止急性加重?


据估计,在 2020 年 COPD 将会成为全球第 3 大死因 [5],其中 COPD 急性加重(AECOPD)是 COPD 患者的主要死亡原因之一,急性加重期间,患者气道炎症加重,同时可能合并低氧血症,严重影响了 COPD 患者的生存质量以及预后情况,也大幅增加了 COPD 的疾病负担 [6][7]

本次 ERS 大会上 Stolz 等报告了一项随机、双盲、安慰剂对照研究,评估 COPD 患者一旦出现上呼吸道感染(URTI)的症状,短期加倍 ICS/LABA 剂量能否降低 URTI 后 21 天内 AECOPD 的发生。该研究共纳入了 450 名稳定期中重度 COPD 患者,当患者出现上呼吸道感染情况时,予以加倍剂量的 ICS/LABA 或安慰剂治疗 10 天 [8]

研究结果显示,加倍使用 ICS/LABA 并不能降低上呼吸道感染的 COPD 患者的 21 天内的急性加重率。ICS/LABA 组与对照组的急性加重率分别为 14.6% 和 16.2%(HR 0.77, 95%CI 0.46-1.33, P =.321)。但 ICS/LABA 组需要住院治疗的重度急性加重率较对照组减少 72%。(HR 0.28, 95%CI 0.11-0.74%, P = 0.010) 

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第三军医大学新桥医院 呼吸内科主任 王长征教授点评:

对于哮喘患者而言,糖皮质激素是治疗的基石。尽管使用了规范的治疗,但仍不能完全预防和控制哮喘的急性发作和病情恶化。如何更加有效、安全和经济地来控制哮喘的急性加重仍是需要不断探索的问题。

过去的研究证实了,在哮喘病情恶化的初期,增加吸入布地奈德/福莫特罗可以显著减少以后发生的哮喘急性加重。该治疗方法也被 GINA 所采用和推荐。但是在哮喘出现症状加重的初期,采用吸入高剂量 ICS 的方法是否有同样预防和减少急性加重的作用,过去没有报道。

这次 ERS 会上报道的两项研究,出现了不同的结果。尤其是那项儿童研究的阴性结果,让人大跌眼镜。在成人的研究似乎证明了哮喘自我管理的有效性,通过患者的自我管理,在病情恶化的早期加吸入激素可以有效的减少哮喘加重。只是没有完全达到该研究预期减少 30% 的目标。

以上两项哮喘研究结果提示,在哮喘病情恶化的初期增加 ICS 的剂量是否能预防以后发生哮喘急性加重仍有争议。在儿童的研究,不足是病例数较少,而且没有肺功能、炎症指标如 FeNO、嗜酸性细胞计数等客观指标。判断急性加重完全依靠患儿使用缓解药物的次数来判断。

长期使用 ICS 可以预防和减少哮喘急性加重,在以上儿童研究中,哮喘加重的初期增加 ICS 剂量不能预防哮喘恶化,是剂量不足,还是必须加用长效支气管扩张剂,从该儿童研究中还看不到答案。在以上的成人研究,病例数较大,不足之处是开放性的研究。出现阳性结果,不能完全排除「安慰剂」效应。

Philip G. Bardin 在同期的新英格兰医学杂志上发表述评指出,哮喘急性发作具有高度异质性,潜在的哮喘表型和激发因素间如何相互作用还有待明确 [9]。感染、用药依从性差或者其它危险因素暴露都会导致哮喘急性发作,应根据不同的哮喘急性发作表型给予相应的解决方案。单纯以症状驱动的 ICS 剂量调整治疗,似乎不能很好的预防哮喘的急性加重。

过去,许多研究都提示对气道炎症的监测,指导调整用药可以减少急性加重。所以,在今后的哮喘管理中,增加对气道炎症的监测,指导治疗的调整应该是更好的管理策略。

过去大量的研究都证明,吸入 ICS/LABA 可以显著减少 AECOPD。AECOPD 的原因多种多样。呼吸道感染是最重要的原因之一 [10]。过去的研究很少针对特异的原因进行药物预防研究。这是该研究的新颖之处。

该研究显示,在 COPD 患者出现上呼吸道感染症状的时候加量 ICS/LABA 治疗不能阻止急性加重的发生。已经有证据表明血嗜酸性粒细胞水平与 COPD 患者急性加重风险相关,而本研究也提示 FeNO 水平高的患者有可能从研究治疗中获益。

未来的研究需要进一步细化评估 COPD 急性加重的潜在原因和机制,包括严重程度、血嗜酸性粒细胞水平、呼吸道病毒的分类和符合等,从而给到更针对的治疗方法来预防急性加重。


参考文献:

[1] 林江涛, 冯晓凯. 应高度重视支气管哮喘的疾病负担研究. 中华医学杂志 2014;94:1201-1203.

[2] 杨冬, 侯东妮. 重症哮喘的流行病学和疾病负担. 中华结核和呼吸杂志 2017;40:808-809.

[3] Jackson DJ, Bacharier LB, Mauger DT, et al. Quintupling inhaled glucocorticoids to prevent childhood asthma exacerbations. N Engl J Med 2018; 378: 891-901.

[4] McKeever T, Mortimer K, Wilson A, et al. Quadrupling inhaled glucocorticoid dose to abort asthma exacerbations. N Engl J Med 2018; 378: 902-10.

[5] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease (2018 Report).

[6] Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418–1422.

[7] Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, et al. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57:847–852.

[8] Stolz D, Hirsch H H, Schilter D, et al. Intensified Therapy with Inhaled Corticosteroids and LABA at the Onset of URTI to Prevent COPD Exacerbations- A Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med 2017;197: 1136–1146.

[9] Bardin P G. Escalating Inhaled Glucocorticoids to Prevent Asthma Exacerbations. N Engl J Med 2018;378:950.

[10] Papi A, Luppi F, Franco F, et al. Pathophysiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2006;3:245–251. 


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编辑: 喻信花

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