引言：该案例是一例 HER2 突变的肺腺癌，在经历了一线顺铂联合培美曲塞化疗肿瘤进展后，患者拒绝进行二线化疗，后选择为患者使用阿法替尼进行抗 HER2 的靶向治疗。在肿瘤二次进展后，患者仍旧抗拒化疗，并自行选择了免疫药物 Nivolumab 联用抗血管生成药物安罗替尼进行免疫联合靶向的治疗，肿瘤得到了一定程度的控制，但出现了较为严重的治疗相关副反应。
在免疫治疗与靶向治疗突飞猛进的今天，无论医生还是患者，是否忽略了已经使用了数十年的化疗呢？
既往史
患者既往体健，剖腹产术后 11 年，否认高血压、糖尿病、心脏病病史，否认外伤史，否认输血史，否认食物药物过敏史，否认传染病病史。否认吸烟及饮酒史，无家族肿瘤遗传病史。
现病史
△ 患者 2013 年 7 月体检发现左肺上叶磨玻璃影，建议密切观察，必要时可考虑外科手术治疗。因患者无任何肺部不适症状，未予重视及按时随诊。
图 1 患者体检时（2013-07-02）CT 图
△ 2016 年 10 月再次复查肺 CT，发现左肺上叶病变明显增大，考虑恶性可能。
血液肿瘤标志物：
· CEA：14.00 ng/ml，
· CA125:73.37 U/ml，
· NSE、SCC、CA211、CA199、CA153 等均处于正常范围水平。
行全身 PET-CT（ 哈医大一院 2016-10-28）示：
· 左肺上叶占位性病变伴有糖代谢增高，符合恶性病变影像特征。
· 右肺上叶多个磨玻璃结节影未伴有糖代谢增高，考虑病变具有良性倾向，建议定期复查。
· 纵膈多枚小淋巴结未伴有糖代谢增高，建议定期复查。
图 2 患者手术前（2016-10-26）CT 图
△ 2016 年 11 月 4 日患者于我院胸外科行 VATS 左肺上叶切除术、淋巴结清扫术。
术后病理（哈医大一院 B1647038)：
（左肺上叶）中-低分化浸润性腺癌（粘液型），肿物 V2×1.6×2.3 cm, 局部侵犯亚段支气管，未侵及被膜， 支气管及血管断端未见癌。（第 4 组，第 5、6 组， 第 10 组，气管旁）淋巴结（4/5，7/8，1/1，1/7）见癌转移；（下叶深部，第 7 组）淋巴结（0/2，0/2）未见癌转移。
免疫组化结果：
CK7 (+)，CK5/6 (+/-)，TTF-1 (+)，P63 (部分细胞+)，34βE12 (+)，35βH11 (强+)，Syn (部分弱+)，CgA (+/-)，CD56 (+/-)，CD57 (-)，EGFR(+)，VEGFR (+/-)，ERCC-1 (+)，B-Tubulin (部分细胞)，TS (-)，VEGF (+)，PDGFR-α (+)，P53 (部分细胞+)，Ki67 (20%+)，CD31 (血管+)，D2-40 (脉管+)，Napsin-A (+)，D-PAS (+)，CDX-2 (+/-)，CK20 (+/-)，Villin (+)。
基因检测结果（ARMS 荧光定量 PCR）：
EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、ROS1、ALK 基因均为野生型。
术后诊断：
左肺癌 (腺癌 PT1cN2M0IIIA 期)
治疗方案：
自 2016-11 月至 2017-4 月期间于我科行顺铂联合培美曲塞辅助化疗 4 周期，高危淋巴引流区放疗 25 次 (TD：50 Gy 2 Gy/f)。
疗效评价：
治疗结束时血 CEA 及 CA125 均降至正常范围内，随后每 3 月定期复查。2017 年 3 月在我院再次复查全身 PET-CT 未见肿瘤复发转移征象。
图 3 患者术后辅助放化疗后（2017-03-21）CT 图
肿瘤复发
△ 2017 年 10 月 25 日患者于我院行肺部 CT 检查发现：右肺上叶小低密度影，双肺多发小结节影，纵膈内未见肿大淋巴结影。
血液肿瘤标志物：
· CEA：53.32.00 ng/ml，
· CA125:19.50 U/ml，
· NSE、SCC、CA211、CA199、CA153 等均处于正常范围水平。
影像学检查：
头部 MRI、肝脏 CT、颈部及双肾、肾上腺彩超等全身检查均未见转移。
图 4 患者术后放化疗后复发（2017-10-25）CT 图
经与原片对比及临床、影像科室会诊，临床诊断：左肺腺癌术后放化疗后复发，肺内多发转移瘤。
由于患者坚决拒绝再次化疗，考虑其术后数项相关基因检测结果均为阴性，遂行肿瘤与正常组织的全外显子组测序以寻找新的靶点。
新的检测结果最终提示：仅有 ERBB2(A775 G776insYLMA) 外显子 20 的插入突变具有临床意义，患者选择了抗 ERBB2（Her-2）的靶向治疗。
阿法替尼在多年的研究进展中，已产生多种临床应用。
· 一线治疗 EGFR 突变转移性 NSCLC
· 二线治疗肺鳞癌
· 一线治疗 EGFR 罕见突变的转移性 NSCLC
· 治疗 HER2 突变的转移性 NSCLC
回顾性分析：
16 例 HER2 基因 20 外显子插入突变的 NSCLC 患者，在化疗后进行抗 HER2 治疗，曲妥珠单抗治疗的 DCR 为 93%（n = 15），阿法替尼的 DCR 为 100%（n = 3），其它 HER2 靶向药物没有响应（n = 3）。整体 ORR 为 50%，DCR 为 82%,PFS 为 5.1 个月。
治疗方案：
2017 年 11 月开始靶向治疗：口服阿法替尼 40 mg Qd。
疗效评价：
治疗后一个月第一次疗效评价，疗效为疾病稳定状态（stable disease，SD），至 2018 年 5 月 16 日期间的隔期复查中，肿瘤评估均为 SD 状态。服药期间自觉轻度乏力、偶有腹泻，对症处置可好转，余未见明显不良反应。
图 5 患者阿法替尼治疗中（2018-05-16）CT 图
肿瘤进展
△ 患者由于自身原因未能按时复查，2018 年 10 月 10 日再次查肺 CT 时，肿瘤评估为病情进展（progressive disease，PD）状态，遂停用阿法替尼。
图 6 阿法替尼治疗进展 (2018-10-10)、Pembrolizumab+安罗替尼 CT 图
Q：阿法替尼耐药后，患者下一步的治疗方案该如何选择？
由于目前免疫检查点阻断相关的肿瘤免疫疗法在肺癌领域的应用屡获佳绩，许多肿瘤患者都对该疗法抱以了极大的期望。该患者及其家属均拒绝化疗，坚持进行免疫治疗。
根据患者之前的基因检测结果显示，患者有一定的可能性从免疫疗法中获益。
图 7 患者肿瘤突变总谱及不同癌种中 TMB 的分布图
· 患者的 TMB 实际值为 55，低于肺腺癌的中位参考值 74。（疗效预测：↓）
· 患者的 MSI 为实际值为 0.05，低于参考值 3.5%。（疗效预测：↓）
· 患者未 PD-L1 表达水平未知。（疗效预测：？）
· 患者的 Indels proportion 实际值为 32.7%，全癌种的参考值为 19.44%。（疗效预测：↑）
注：Indels = insertion（插入突变）+deletion（缺失突变），Indels proportion = indels/TMB。根据现有的文献报道，Indels proportion 较高的患者也有可能从免疫治疗中获益，其理论依据是插入突变和缺失突变相比于点突变更容易产生新的蛋白质形成肿瘤新抗原，容易激发机体产生免疫反应。
根据患者的检测结果及中国已上市 PD-1 抑制剂类药物获批的适应症，为患者选择了 Nivolumab：CFDA 获批用于非小细胞肺癌的二线治疗且不用考虑 PD-L1 的表达。
在后续的治疗过程中，患者并未遵照医生的建议，而是选择了 Pembrolizumab 并自行使用安罗替尼进行联合治疗。而当时由于 Pembrolizumab 和安罗替尼均处于刚上市状态，尚未有可参考的联用治疗证据，联用是否能起到协同作用尚未可知，但两药联用引起的并发症则需要格外警惕。
具体治疗过程：
2018 年 10 月 15 日在患者及家属的坚持下开始免疫治疗，给予 Pembrolizumab 2 mg/kg 静脉注射，每 3 周一次。应用 Pembrolizumab 治疗 10 日后患者自行联合安罗替尼 12 mg Qd po，3 周疗程治疗。
第一次疗效评价：
免疫联合靶向治疗 3 疗程后，患者于 2018 年 12 月 20 行第一次疗效评价，疗效为 SD 状态。
图 8 3 疗程 （Pembrolizumab+安罗替尼）（2018-12-20）CT 图
△ 2019 年 1 月 7 日，在完成 5 疗程 Pembrolizumab 治疗后，患者因「乏力、阵发性咳嗽咳痰且渐进性加重」自行停用该药。
副反应出现
△ 2019 年 3 月初患者完成安罗替尼 6 疗程后，因上述症状持续加重，同时伴活动后气短停用安罗替尼，并入我院治疗。
查体：
慢性病容，多汗，双肺呼吸音粗，左下肺呼吸音弱。PS 评分：2 分
检查：
· 查肺部 CT（2019-03-07）：双肺纹理增强，多发结节，右上肺磨玻璃阴影，双侧胸腔及心包积液
· 血常规：白细胞及中性粒细胞分数略增高
· 甲状腺系列：↓FT3＜1.0pg/ml ↓FT3＜0.4ng/dl ↑TSH：37.80ulU/ml
临床诊断：
· 左肺腺癌术后放化疗后复发
· 肺内多发转移瘤
· 免疫相关性肺炎
· 治疗相关性甲状腺功能低下
· 双侧胸腔积液及心包积液
△ 患者经过激素、抗炎、对症处置后症状缓解出院。
图 9 Pembrolizumab+安罗替尼）停药、激素治疗中 CT 图
小结与思考
2019 年 4 月中旬，患者因肺部症状的加重再次入院，患者的后续治疗完全取决于其能否从免疫相关不良反应中走出。在免疫治疗与靶向治疗突飞猛进的今天，无论医生还是患者，还是不能忽略已经使用了数十年的化疗。
值得注意的是，在该患者的治疗全过程中，患者定期进行了血液 ctDNA 的监测。在整个病程中，患者始终携带 HER2 突变，因此，在后续的治疗中，也应该以 HER2 作为治疗的关键靶点进行针对性的治疗，或在此基础上联用免疫治疗、靶向治疗或抗血管生成治疗，例如曲妥珠单抗联用化疗，吡咯替尼等可选择的治疗方案。
感谢哈尔滨医科大学附属第一医院的刘思涵医师提供的优秀案例
刘思涵医师
主治医师，医学硕士，2009 年毕业于哈尔滨医科大学临床医学系，2012 年毕业于哈尔滨医科大学肿瘤学专业。随后就职于哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科一病房。对肿瘤科常见疾病有深刻的理解，工作以来一直从事肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤的临床诊治工作，积累了丰富的临床经验。
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