对从患者血浆中提取的循环肿瘤 DNA 进行多机构分析，表明在大多数良好风险的 HPV 相关口咽鳞状细胞癌的病例中可检测到人 16 型乳头瘤病毒 (HPV16) DNA，并且在去强化放疗治疗中可能是临床上有用的疾病控制生物标志物。这些数据在 2018 年多部门头颈癌会议 1 上发表。
「血浆循环肿瘤 HPV16 DNA 可能是肿瘤负荷的潜在生物标志物，也可能是肿瘤基因组学的窗口。」
— Gaorav P. Gupta 医学博士，PhD
Gaorav P. Gupta 医学博士是本研究的主要作者，同时也是射线肿瘤学助理教授和北卡罗来纳大学 Lineberger 综合癌症中心的成员，其表示，「我们发现血浆循环肿瘤 HPV DNA 揭示了 HPV 相关口咽癌的遗传异质性。不利的循环肿瘤 HPV16 DNA 与严重吸烟者的局部疾病衰竭密切相关。未来的研究将评估循环肿瘤 HPV16 DNA 是否有助于指导非吸烟者和吸烟者的治疗强度。」
正如 Gupta 博士所报道的，以前的研究表明暴露会影响口咽癌的风险。例如，HPV 阳性患者通常表现良好，而 HPV 阴性的吸烟者往往结局不佳。2 然而，遗传生物标志物是否能改善临床危险分层仍然是个疑问。
Gupta 博士说，「血浆循环肿瘤 HPV16 DNA 可能是肿瘤负荷和反应动力学的潜在生物标志物，因为这些患者接受确定性和治疗意图的治疗时我们可以快速采样血液。也可能是肿瘤基因组学的窗口。最终，我们想问一下，通过血浆循环肿瘤 HPV16 DNA 是否可以知道谁最适合降阶梯治疗。」
Gupta 博士及其同事开发了一种针对 HPV16 DNA 的数字聚合酶链反应测定方法，具有高度特异性（不交叉检测 HPV18，HPV31，HPV33 或 HPV35），线性（5 个数量级内绝对定量），精确性（特殊重现性）和灵敏度（只有 6 个 HPV16 拷贝数时也可检测，灵敏度约为 80%）。「我们通过各种方法分析验证了此测定方法，并因其作为潜在诊断工具的性能而受到鼓励，」Gupta 博士说。
与吸烟史的相互作用
对于这项前瞻性 II 期临床试验，研究人员将该测定方法应用于 64 例活检证实为 HPV 阳性的口咽鳞状细胞癌患者。所有患者均接受明确的放化疗，其中 54 例 (84%) 纳入前瞻性放化疗去强化试验，该试验中包括 60 Gy 强度调制放疗以及每周联合静脉注射顺铂 (30 mg/m2)。
HPV 相关口咽癌症的潜在生物标志物
检测不到或低循环肿瘤 HPV16 DNA 水平可能反映了不利的肿瘤基因组学，包括非 HPV16 高风险菌株的患病率增加。
血浆循环肿瘤 HPV16 DNA 可作为去强化放疗治疗中疾病控制的临床有用生物标志物。
在对大约 450 份血液样本进行分析之后，研究人员确定了血液中 2 种广泛的 HPV DNA 模式。在第一组患者中，治疗前血液中 HPV DNA 的水平非常高（在 257 和 22,684 拷贝/mL 之间），并且在治疗后下降到检测不到的水平。在第二组中，开始治疗后加标的 HPV DNA 治疗前水平较低，这可能反映了随着接受肿瘤治疗，肿瘤 DNA 分布增加，Gupta 博士表示。在两组患者中，随着治疗进展，血浆循环肿瘤 HPV16 DNA 会随之减少，表明其对放化疗有反应并在治疗后大部分清除。
Gupta 博士继续描述了与放化疗后的吸烟状况和疾病结局相关的两种不同的循环肿瘤 HPV16 DNA 谱。血液中具有丰富的循环肿瘤 HPV16 DNA（至少 200 个 HPV16 拷贝/mL）和快速清除动力学的患者被认为具有良好的 DNA 谱。所有其他患者被认为具有不利的 DNA 谱，因为它们在所有五种类型（HPV16，HPV18，HPV31，HPV33 和 HPV35）中具有延迟的清除动力学，低 HPV16 拷贝，有变体 HPV 或不可检测的 HPV。作者指出，在吸烟者和非吸烟者中，大约 30% 的患者具有有利的 HPV 血浆 DNA 谱。
「当我们观察局部疾病控制时（通过治疗后颈部剥离或放疗领域的区域复发来确定），我们发现，对于有良好循环肿瘤 DNA 谱的患者，吸烟史不产生可测量的影响；该队列中没有发生任何疾病事件，」Gupta 博士解释说，「然而，不利的血浆 DNA 谱与吸烟史有相互作用。」
正如 Gupta 博士所报道的那样，具有不利循环肿瘤 HPV16 DNA 的重度吸烟者（即患者中检测水平低/不可检测或延迟清除）具有「令人沮丧」的局部疾病控制并与局部疾病衰竭密切相关。然而，吸烟史有限的患者仍然有良好的结果，实现 90% 的局部疾病控制。
潜在生物标志物
该会议的主持人，安娜堡密歇根大学医疗系统综合癌症中心的医学肿瘤学家 Francis P. Worden 医学博士指出，这项研究仍处于早期阶段，但有一天可能为临床医生提供有价值的预后信息。
「这些发现表明血液中循环肿瘤 HPV16 DNA 的数量以及清除动力学可以帮助将患者分层为低风险和高风险患者」，Worden 博士说，「有趣的是，不利的血浆 DNA 谱与吸烟史有相互作用。」
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