尽管现代医学已经非常发达，但癌症目前仍然是人类致死率最高的疾病之一。
对癌症治疗方法的探索，先后经历了外科手术、化疗、放疗以及生物治疗等发展历程。肿瘤免疫治疗作为生物治疗的一种，在近十年的抗肿瘤研究中，取得了重大突破。尤其值得一提的是嵌合抗原受体修饰的 T 细胞治疗手段（chimeric antigen receptor T cells, CAR-T），更是展现出令人振奋的临床疗效，具有广阔的应用前景。
可以说，就目前对 CAR-T 的研究程度，说它能够彻底攻克癌症还为时尚早，且任重而道远。目前 CAR-T 仅对血液系统肿瘤有一定的临床疗效，在实体瘤的应用方面，还有很多需要去研究，去尝试的地方。CAR-T 于癌症，仅是万里长征的第一步。如果想进一步探索 CAR-T 于癌症的关系，那么就必须对 CAR-T 有一定的了解和认识。
什么是 CAR-T？
简单来讲就是利用基因重组技术修饰过的 T 细胞。为何要修饰 T 细胞呢？这就要从 T 细胞的功能开始介绍。
作为人体免疫系统的效应细胞，T 细胞是目前已知的唯一能够特异性杀伤肿瘤的细胞。然而 T 细胞在杀伤肿瘤细胞之前，首选必须要「变身」成为活化的 T 细胞，而「变身」过程则需要同时激活两种信号：
第一信号激活方式为 T 细胞表面受体 ( T-cell receptors，TCRs) 与抗原递呈细胞上的主要组织相容性复合物 ( major histocompatibility class，MHC) 结合；
第二信号激活方式为抗原递呈细胞上的共刺激分子 B7 家族分子与 T 细胞上的配体 CD28 分子结合。两个信号都激活的条件下，T 细胞便可由静息状态变为活化的 T 细胞，从而通过分泌颗粒酶、穿孔素、诱导及释放促炎因子等方式对肿瘤细胞进行干预和杀伤。
而在肿瘤患者体内，大量的肿瘤细胞可以使 MHC 表达下调，进而影响 T 细胞活化，造成「免疫逃逸」的发生。为了解决这个问题，科学家们发明了 CAR-T 细胞免疫疗法，即在体外通过基因工程的方法对 T 细胞进行修饰，使其成为「试管化」的活化 T 细胞。
CAR-T 的构造是啥样的？
CAR-T 中的 CAR 是重组受体，其结构主要包括胞外抗原结合域、跨膜区和胞内信号区三部分。CAR 胞外抗原结合域是指在胞外区引入单克隆抗体的单链可变区，负责结合肿瘤表面特异性抗原。这种结合最大的优势是不需要依赖于 MHC 的递呈，有效避免了肿瘤细胞 MHC 表达下调这一免疫逃逸机制。
因此肿瘤特异性抗原就变成了设计 CAR-T 胞外区的关键所在。现在比较成熟的 CAR-T 所针对的肿瘤特异性抗原是 CD19 分子，因为该分子能够在血液系统肿瘤中特异性表达，且参与肿瘤的发生发展，是一个很好的靶点。然而在实体瘤中，靶点就没那么好找了。
实体瘤结构和微环境复杂，至今尚无一个 CD19 一样，特异性较高的抗原，所以很难找到合适的靶向性抗体。这也是 CAR-T 在实体瘤领域应用受到一定限制的根本原因。
CAR 跨膜区连接胞外抗原结合域和胞内信号域，一般由二聚体膜蛋白组成，主要包括 CD3ζ、CD4、CD8、CD28 等，该结构可使 CAR 锚定于 T 细胞膜上。跨膜区的不同设计方式会直接影响导入 CAR 基因的表达。
胞内信号域采用免疫受体酪氨酸活化基序，作用是当胞外区与其识别的抗原结合时，负责向胞内传导 TCR 样信号。根据胞内信号域结构的差异，CAR 的设计发展到目前已有四代。
第一代 CAR 结构只有一个胞内信号组分 ( TCＲ/CD3ζ链和 FcεＲIγ链)，其特点是能够识别靶抗原并激活 T 细胞，但是由于不含共刺激分子，因此无法转导增殖信号和诱导细胞因子产生，抑瘤效果较差。
第二代 CAR 在第一代的基础上，增加了一个共刺激分子如 CD28、CD27、41BB ( CD137 ) 等或可诱导共刺激分子 ( inducible co-stimulatory molecule，ICOS) 等，T 细胞的杀伤肿瘤的能力有所提高。
第三代 CAR 在二代的基础上，设计了包含两个共刺激分子 ( CD28、4-1BB 和 CD3ζ) 的胞内信号域，T 细胞抑制肿瘤增殖及促凋亡的能力又得到显著提高。由于瘤体组织包含多种细胞亚群，每种亚群所表达的表面抗原不尽相同，因此前三代的 CAR-T 无法对所有细胞亚群进行有效杀伤。
为了能彻底清除肿瘤细胞，Chmielewsk 等设计了第四代 CAR-T 细胞——TRUCKs（T cells redirected for universal cytokine killing）；它可以在 CAR 识别靶抗原后，通过激活下游转录因子 NFAT（nuclear factor activated T cells）来诱导白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12），从而招募微环境中其他类型的免疫细胞（树突状细胞、吞噬细胞和自然杀伤细胞等）参与肿瘤细胞群的清除工作。
CAR-T 的治疗过程
简单来讲，主要分为三个步骤，第一步是从患者（或他人）体内抽取并分离 T 细胞；第二步是由技术人员对 T 细胞进行基因修饰，即将设计好的 CAR 转染到 T 细胞并使其表达成为 CAR-T 细胞，并体外进行大量扩增；第三步将扩增好的 CAR-T 细胞回输至患者体内，CAR-T 细胞便可以在体内发挥抑瘤效应，当然在这个过程中要住院严密监测生命体征，及时有效地应对不良反应。
CAR-T 疗法的出现，给肿瘤患者，特别是血液系统恶性肿瘤患者带来了重生的希望，虽然当下无法达到攻克，但是请给 CAR-T 和研究团队足够的时间和耐心，相信在不远的未来，CAR-T 的设计会越来越成熟，不良反应会随之得到改善。同时也期待尽快有治疗实体瘤的 CAR-T 细胞药物出现在我们的眼前，为更多的肿瘤患者带来福音。