哪类小儿神经系统肿瘤能更多获益于分子病理诊断

2018-06-13 17:58 来源:丁香园 作者:蔡炜嵩|盛京医院
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在 3 月 17 日举行的第二届中国脑胶质瘤学术大会的领星分子诊疗专题会中,中国医科大学附属盛京医院肿瘤科蔡炜嵩教授做学术报告介绍了一例被误诊误治的儿童胶质母细胞瘤病例。

蔡炜嵩教授表示,对于小儿肿瘤患者而言,髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤很难仅靠小 panel 来识别,「临床全外显子组测序(以下简称「全外」)是有必要的。同时,通过做更多的全外,充分整合资源,才能对罕见分子病理类型进行归纳总结和进一步探索。

访谈内容如下:

神外前沿:您目前临床工作的主要领域是什么?

蔡炜嵩:我所在是中国医科大学附属盛京医院肿瘤科,我是小儿实体肿瘤组组长,做的全部是实体瘤,其中就包括神经系统肿瘤。目前,我们肿瘤科有 400 张床,我所在的小儿组 29 张床。

神外前沿:小儿组是以内科治疗为主?

蔡炜嵩:我们是放化疗在一起的,所以我们接收的脑瘤患者会比较多,因为放疗也是在我们科。

神外前沿:神经系统肿瘤在小儿实体肿瘤中占比多少?

蔡炜嵩:因为种种因素,我们国家没有确切的发病率统计,但在我的实际工作中大概占比百分之三十到四十。

神外前沿:神经系统肿瘤中有哪几类更加受益于分子病理?

蔡炜嵩:我认为在小儿神经系统实体肿瘤中主要有两大类。

第一类是最常见的髓母细胞瘤。髓母的分子分型分四到五种,如果把 TP53 分得更细就是五种。

SHH/WNT 这种特殊的信号通路,尤其 SHH 信号通路有对应的抑制剂,比如说国外有些靶向药已经开展了临床试验,可能将来在小儿实体肿瘤里髓母细胞瘤会最先有所突破。

第二类是胶质母细胞瘤,小儿的胶质母细胞瘤和成人的胶质母细胞瘤从发病机制和分子水平都是不同的。一般而言,原发性胶质母细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤对于成人来说从小 panel 能大致判别出来,但是对于小儿胶质母细胞瘤则很难仅靠小 panel 来判断,比如说组蛋白信号通路的变异在小儿胶质母细胞瘤里可能是一个主要突变的信号通路,但是我们常规胶母的 panel 是不包括这个 H3K27M 等其他罕见突变的。

曾经有一个误诊的儿童病例,当时做了小 panel,很多家医院从形态学上的诊断结果是髓母细胞瘤,我们建议做了进一步的分子诊断,做了胶母和髓母的小 panel 的分子诊断,也都没有诊断出来,后来我们又建议做了全外,结果显示组蛋白通路测出了罕见的突变,跟文献能完全对应上。

这种类型的胶质母细胞瘤预后差,但是比 H3K27M 要略好一些,对放化疗有一定敏感性,在后来的治疗中,放化疗复查结果显示有一定效果。事实上,相比于后期治疗,对我们而言更困难的是如何去准确识别。

神外前沿:这个病例最初怀疑是髓母细胞瘤,最终诊断为胶质母细胞瘤?

蔡炜嵩:是的,是组蛋白信号通路的一个罕见突变。

神外前沿:小儿胶质母细胞瘤的生存期和成人一样,中位生存期也只有十几个月吗?

蔡炜嵩:胶母的信号突变很多样,数据也不一样,我们目前没有大样本数据,但是通常来说预后比成年人差一些,但其实一些罕见突变我们逐渐分组分析发现还是乐观的,平均生存期在 24 个月左右,这一小组比成人的要好一些。

神外前沿:这个最终确诊为胶质瘤母细胞瘤的患儿现在情况怎么样?

蔡炜嵩:治疗了八九个月,目前没有复发。我们也把 sample 送去美国做了验证,诊断出是胶质母细胞瘤的一个罕见的分子亚型。

神外前沿:港大医院陈志峰教授认为小儿胶质瘤和成人分子是完全不可比的,那就所有小儿胶质瘤整体而言,您认为全外是有必要的吗,还是说只做 panel 就够了?

蔡炜嵩:我个人认为全外是有必要的,目前全国数据库还不多,我们目前参考的很多文献是基于欧美人群的。如果能回顾性地把全国全外的数据进行分析,我们就能得到亚裔的一些特殊突变的数据和信息,毕竟亚裔人群和欧美人群的分子生物学特征可能不完全一样。

比如广州儿童医院在做出生队列研究,发现先天性异常一些致病基因在黄种人和白种人身上是不同的,所以我们全国协作组做的全外回过头来分析小儿胶质瘤和成人胶质瘤的分子发病机制不同和人种有什么差别,再做亚组分析,这样得到的大数据非常有意义。

神外前沿:您希望针对小儿胶质瘤做更多检测,找出更多亚型?

蔡炜嵩:对,并对比和成人的差别以及人种之间的差别,做出新的靶向药的临床实验,这是我们未来的一个方向。

神外前沿:通过做全外,能获得多大程度的收益?

蔡炜嵩:最直接的例子就是前面提到的那位胶质母细胞瘤患者,他最终得到了明确诊断,而且我们能够得知这个分子亚型的生存期比成人 EORTC26981 临床试验的的数据更长一些,这在一定程度上减少了患者的焦虑。

之前大家都认为小儿胶质母细胞瘤预后特别不好,尤其是组蛋白信号通路突变的情况,然而组蛋白信号通路突变又分出亚型了,每个亚型并不一样,这个亚型可能对于治疗的反应更好,总生存期能达到两年时间,我们能对整体预后有更好的把握,和家属沟通更有依据。

神外前沿:另外也增加了寻找新的治疗方式的可能性?

蔡炜嵩:是的,比如探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂在这一类患者的治疗中是不是有意义。以后我们可能会通过和一些公司以及国外的 Second Opinion 探讨,是否可以参加国外临床试验,拿到新的药物给这个孩子做一些试验性的治疗,当然前提是过伦理审查。

神外前沿:近些年小儿神经系统肿瘤治疗效果的进步体现在哪些方面?

蔡炜嵩:随着手术技术比如术中磁共振、标记等方面更加成熟,术前诊断更明确,安全范围内的最大切除比做得比以前更好了。一方面,医生和患者的意识都在提高,早期诊断更多了,有一些家长在孩子出现早期症状便来就医,一定程度上避免了较大肿瘤的出现。

另一方面,放射治疗上我们采用的是全脑全脊髓照射,但是如果没有镇静技术,三到四岁的孩子很难保证坚持治疗。现在我们有儿科的支持,也有儿童组的医生、护士、技师对镇静技术的把握,保证 3-4 岁孩子全脑全脊髓照射治疗能顺利完成。

其次,髓母细胞瘤的治疗中,无论是对于复发还是初治的患者,化疗都有很重要的意义,但是以前很多神经外科医生对化疗没有太多认识,随着小儿肿瘤和神经外科的交叉,我们更多参与辅助治疗工作,因为我们对小儿肿瘤化疗的把握是非常好的。目前,随着髓母细胞瘤化疗的跟上,生存率明显上了一个台阶。另外从分子分型来说,我们对预后有更好的把握和预判。

神外前沿:也就是说,对于髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤而言,panel 是有局限性的,需要做全外对于小儿患者更是如此?

蔡炜嵩:对,因为小儿的整体发病率没有成人那么高,所以说我们对于一些信号通路的认识还不够,全外提供的信息量更大。

神外前沿:分子分型对放疗有影响吗?

蔡炜嵩:目前没有根据分子分型来确定放疗剂量的差别,但是有些临床试验在探讨这个问题,比如髓母 WNT 分型预后更好一些,那么是不是可以适当降低放疗剂量?但是目前指南给了剂量范围,并没有根据分子分型来做剂量调整的依据。

神外前沿:国内对于 3-4 岁放疗争议很大?

蔡炜嵩:我们中心按照美国的标准以 3 岁为界限,但是全国范围内关于小儿肿瘤几岁开始放疗没有指南性文件。

神外前沿:分子病理在医生和患者中的接受程度如何?

蔡炜嵩:大家的接受程度肯定是越来越高的,但是因为费用比较高,所以目前不可能被全部患者接受。所以一些家庭困难、认知程度达不到的需要多做一些沟通、普及工作。

2016 年版 WHO 指南之后,分子检测已经是必须要做的项目了,病理科也已经完全建立起了这个概念,但他们并不直接接触患者,我们才是直接跟患者接触的。比如说我接诊的那位患者,我们当初建议他做分子检测,但患者坚持不做,拖了很久,甚至已经开始做放疗了,后来多次沟通后他们才愿意做的,这也造成了最初的误诊。

受访者简介

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蔡炜嵩  中国医科大学附属盛京医院肿瘤科 副主任医师,副教授,医学博士。美国南加州大学血液肿瘤专业博士后出站,香港大学研修任玛丽医院助理研究员。硕士研究生导师、美国抗癌协会会员,国际小儿肿瘤专业学术委员,中华医学会小儿肿瘤学组委员,中国抗癌协会多个分会委员,辽宁省医学会医疗鉴定专家等职务。擅长:肿瘤科常见病种的诊治及小儿肿瘤,神经系统肿瘤的综合治疗。

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编辑: 韦成凤

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