专访 | 中山肿瘤陈忠平: 求解脑胶质瘤化疗耐药难题: 两项临床试验进展可喜

2018-06-08 14:36 来源:丁香园 作者:
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相关数据统计显示,截至 2018 年 1 月,在美国临床试验数据库中注册的全球在研胶质瘤临床试验共 1934 项,其中美国 1329 项,中国大陆仅仅只有 64 项。

脑胶质瘤的临床试验是目前国内脑胶质瘤科研与临床领域与发达国家的主要差距之一,也是目前国内专家所奋起直追的领域,同时也是脑胶质瘤治疗在未来可能取得革命性突破的希望之所在。

在国内的脑胶质瘤临床试验领域中,起步最早,浸淫最深的当属中山大学附属肿瘤医院神经外科陈忠平教授团队,目前已经做了 10 多个脑胶质瘤临床试验,其中正在做的有五六个。

众所周知,在近二十年来,国际上给脑胶质瘤带来革命性进展的化疗药替莫唑胺,其在国内最早的临床试验就是 15 年前由陈忠平教授团队参与完成的。

提到替莫唑胺,这也正是陈忠平教授团队在临床试验中的重点之一。替莫唑胺虽然疗效已经获得了公认,但是仍会出现耐药问题,而且 MGMT 启动子没有甲基化的患者对替莫唑胺的敏感性并不理想。

如何解决这部分患者替莫唑胺化疗不敏感或耐药的难题?陈忠平教授团队最重要的两项临床试验都是主要针对 MGMT 启动子甲基化阴性患者的,一个是在化疗期间加入β干扰素,一个是使用「新药」针对这部分患者提高化疗效果。目前,这两个临床试验都进展顺利,并取得了可喜的进展。

陈忠平教授是中国脑胶质瘤综合治疗的先行者,在国内神经外科中最早引入专业的神经肿瘤化疗医生,并早在 2004 年就组织成立了中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会。

以下是神外前沿与陈忠平教授对话实录:

1、临床试验最需要规范化

神外前沿:最近科室在科研上有哪些进展?

陈忠平:我们有一个实验室,在从实验研究到临床的转化医学上一直在做。在实验室的研究层面上,有两个主要研究方向,第一个是胶质瘤耐药研究,这是十几年来我们一直在做的项目;第二个是血管拟态,国际上第一篇胶质瘤血管拟态的研究文章,就是我们发表的。

另外还有一些零星的研究,比如我们发现有一个病人是反复复发的间变型室管膜瘤,开始诊断的时候考虑的是少突,前前后后做了八次手术,我们把所有的标本获得之后,都去做了基因测序,分析为什么会出现这种现象,现在正在分析之中。很有可能这个病人有一些特殊的分子是和别人不一样。我们还有一个病人是家族性的髓母细胞瘤,我们也将其整个家族进行了基因筛查,并进行下一步的研究。

神外前沿:临床层面有哪些研究?

陈忠平:现在大家很重视做临床试验研究。在这方面,我们中心有一个很大的优势就是临床试验做的比较早,同时也比较规范。包括 15 年前泰道上市前的临床试验也是我们参与做的。

临床试验项目上,早期我们是参与的比较多,后来我们做的更多的是研究者发起的,或者企业委托注册的临床试验比较多,有些临床试验甚至是严格按照美国 FDA 的标准在做。

现在我们已经做了十多个临床试验了,有些已经完成了,有些正在进行。

神外前沿:正在进行中的临床试验有几个?

陈忠平:起码有五六个。很多临床医生以为临床试验做起来很简单,就是按照程序去做,但在实际环境中,只要稍微差一点,结果就不会被 CFDA 认可。

临床实践要求是非常严格的。我们中心专门有一批人在管这件事情,每隔一段时间就会来检查,比如病人的原始数据追溯有没有,如果没有的话是不行的。

此外,我们课题组专门雇了两个人专职做临床试验的助理。同时,我们还鼓励研究者自己发起临床试验,当然这种临床试验往往会联合全国其他医院一起做。

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2、α干扰素相关胶质瘤临床试验进展

神外前沿:干扰素α/β联合替莫唑胺治疗高级别胶质瘤的临床研究进展如何?

陈忠平:这项临床试验我们做的是新诊断的胶质母细胞瘤,也有一部分是 III 级间变。

患者入组以后分为两组,一组就是现在的标准治疗,手术后同步放化疗,替莫唑胺后续化疗,另外一组在化疗时加上干扰素α。

MGMT 表达阳性的、也就是启动子区没有甲基化的患者,通常对常规治疗的疗效比较差。干扰素可以使 MGMT 表达下降,敏感性提高,具有增敏的作用。

这个理论我们前期在实验室做了细胞和动物试验,后来就将其作为一个临床试验项目来做,至今已经启动六年多时间了。

当时计划 300 个病人,分成两组。一组是标准治疗,一组在化疗的时候加干扰素。出发点是希望能够使替莫唑胺化疗的敏感性增强,尤其是针对 MGMT 阳性的患者。

神外前沿:这项临床研究,目前处在什么状态?

陈忠平:这项临床试验启动的时候,全国大概签约了 20 多家医院共同开展,当时大家热情很高,我们也要求每个医院至少入组十名以上患者。当时,计划一年完成入组工作,第二年完成随访,总计两年多时间就完成全部的研究工作。

但在实际工作中,项目启动之后相当长的时间内,没有患者入组。只有我们中心有一些病人入组。其他中心还要重新通过伦理审查,还要重新去协调很多资源,所以进展很慢。为此,我们也对临床试验方案也做了一些调整,总人数从 300 降到 200。到 2016 年年底,我们的入组工作已经全部完成。

神外前沿:这项临床研究的效果如何?

陈忠平:在临床试验中期,我们也分析了一下,发现在胶质母细胞瘤中存在明显差异,也就是说用了干扰素那一组,比没有用的那一组,在生存获益上是好的。

到 2017 年年底,我们已经又随访一年了,基本的结果也都出来了。初步数据看,III 级的患者,在统计学上看不出明显的差异,但是在胶质母细胞瘤患者里边还是有差异的。

现在我们还在不断细化,还将结合分子分层,得出更为细化的研究结果。

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神外前沿:研究结果出来之后,就可以应用到临床上了吗?

陈忠平:是的。这个临床试验是非常正规的研究,是研究者发起的,也是在美国注册的。研究结果出来之后,未来至少可望写入我们中国的治疗指南。现在干扰素本身也是临床上可以用的,对病人特别是某些病人有获益的话,就可以常规使用。

因为之前我们做过一段的复发病人,复发之后化疗效果不好了,就再加上干扰素联合用药,发现还有一部分人会有效的,但没有进行分组研究。

神外前沿:这个研究在国际上没有人做吗?

陈忠平:最近没有,但在之前有日本专家发过类似的研究文章,但他们用β干扰素联合替莫唑胺。另外,最早在 2010 年也有一篇文章,在细胞上做的研究,发现干扰素β的可以替莫唑胺增敏。在这几年之后,日本才做了一批病人的,但病人的数量不多。

我们也用过β干扰素,发现有生存期延长的,但我们研究发现α和β干扰素的效果是一样的,而α干扰素很多医院里有,临床应用很普遍。目前α干扰素研究的文章还没有。

神外前沿:α干扰素费用高不高,临床安全性上怎么样?

陈忠平:一支不到两千块钱,一支至少可以用两个疗程,花费是比较少的,而且没有什么特别的副作用。但因为是个生物制剂细胞因子,有一部分病人可能会发烧,但是烧得不高,且都能够耐受。

3、一项新化疗药的临床试验

神外前沿:除了这个以外,还有哪些针对脑胶质瘤的临床实验?

陈忠平: 我们还在做一个称为 083 的 I/II 期临床实验,这也是一个细胞毒化疗药,是中国的药厂和美国机构合作的。

目前,在美国正在做复发胶质母细胞瘤的临床试验,也是针对 MGMT 阳性的胶质瘤。因为新药的临床试验,通常是先做复发的。

但经过种种努力,这个药我们在国内做的是初治胶质母细胞瘤病人的临床试验,因为美国实际上已经获得了初步的临床试验结果,在动物和复发胶质瘤母细胞瘤上,这个药不受甲基化转移酶的影响,因而不产生耐药。

目前来看,对 MGMT 阳性的胶质母细胞瘤患者,如果替莫唑胺疗效很差,那么这个药如果疗效好的话,前景很好。

神外前沿:在常规治疗中,复发之后的胶质母细胞瘤都要用替莫唑胺化疗吗?

陈忠平:通常不是,因为有相当比例的病人已经没有效果了。这样的病人在欧美基本上是不用替莫唑胺化疗的。而在国内有很大差异,各家医院可能采用了各种的密集剂量的替莫唑胺化疗方案。目前,国内缺乏特别专业的脑胶质瘤化疗医生,经常是替莫唑胺标准方案不行了,就改为小剂量方案,简单。

我们的临床试验选择 MGMT 没有甲基化的病人,因为这部分病人替莫唑胺的获益比较低。我们国内实际上做的是小 II 期临床实验,做完之后再扩大规模进入 II 期临床,之后再进入 III 期。现在等我们的结果出来之后,这个药物的 II 期或者 III 期就在全球范围内做。

神外前沿:那就很可能这个新药,是除了替莫唑胺之外的第二个选择了?

陈忠平:对。如果实验结果比较好的话,未来就可能是这样,甲基化的病人用替莫唑胺,非甲基化的就用这个药了。现在甲基化虽然都有检测,但是用药方案没有改变,还是用标准的替莫唑胺化疗方案。

神外前沿:这两项临床试验,都是针对甲基化,都是针对替莫唑胺耐药的问题?

陈忠平:对,如果临床实验比较理想的话,那我们就能真正提高一步。有可能大幅延长胶质母细胞瘤的总生存期。其实,这两项临床试验都是老药新用。

4、关于分子病理

神外前沿:还有其它临床试验吗?

陈忠平:还有一个是替莫唑胺长周期的临床试验,常规是 6 个周期的,我们想看看 12 个周期的效果。

神外前沿:可是目前很多人,都在进行长周期方案化疗?

陈忠平:是有很多人在用。有些人甚至超过了 12 个周期还在用替莫唑胺化疗。我们想把这部分病人积累和汇总起来。

神外前沿:哪些人能从长周期化疗方案中获益,能否从分子病理上区别出来?

陈忠平:肯定会有这个结果,我们目前的计划做一批长周期的病人,然后检测分子特征,肯定其中有一部分病人是能够明显获益的,有一部分病人不一定能获益。如果有了这个结果,就可以指导医生临床用药。

神外前沿:分子病理已经成为胶质瘤的一个基础诊疗手段?

陈忠平:这是必须的。临床上后续的治疗肯定要看病理。如果报的弥漫星形 II 级,或者报的胶质母细胞瘤,我们肯定要看一下分子指标如 IDH、TERT、1p9q 等,从病理科角度是要求从分子病理做出精准的诊断,但是从临床医生来说,就会根据分子病理考虑后续治疗的问题。

如果分子预后都是相当好的,虽然病理是胶质母细胞瘤,但在标准 6 个疗程之后,后续治疗可能不会太激进,因为不必要的治疗往往是负面的作用。反过来说,如果级别不是太高的脑胶质瘤,特别是哪怕是 II 级的,如果 IDH 是野生的,甚至有 TERT 突变的等一系列预后很差的分子特征,那即使切除的很彻底(美国指南中切除很彻底的 II 级算低危,可以不做后续治疗),也要进行后续比较积极的治疗,不然可能很快进展或复发,甚至当成高级别胶质瘤来治疗。

神外前沿:国内胶质瘤专家中,既做临床又有实验室的,好像不多?

陈忠平:因为比较难,首先要有科研兴趣,还要有客观条件,实验室要有空间,在自己的「地盘」上按自己的思路一步步的做。临床医生做基础科研很难,但是做临床试验,我们很有优势。

目前,用 MRI 和 PET 等来判断胶质瘤治疗后的效果非常困难,我们现在做 MRI 各个序列,看肿瘤细胞密度,并用很多手段来分析,目的是能够准确判断假性进展,这也是我们在做的课题,计划入组 100 例病人。

现在经常做个 MRI 看到有强化就认为复发了,就去做手术了,有了肿瘤就切掉,没有肿瘤就和患者说「你很幸运」,没有复发。但是如果在影像学上判断准确了,这个手术是否是可以不做的?

受访者简介

陈忠平 教授,中山大学附属肿瘤医院神经外科创科主任、主任医师,胶质瘤首席专家。2004 年筹建成立了中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会,任主任委员。 从事神经外科医疗、教学和科研工作三十多年,在神经外科疾病的诊断和治疗方面拥有丰富的经验。特别是对脑(神经系统)肿瘤的显微外科手术和综合治疗具有较深的造诣。在神经肿瘤分子生物学特别是胶质瘤耐药分子机制方面的研究成绩突出。 

主要学术业绩:1. 在国际上首次揭示并以转基因试验证实核苷酸除修复系统中的 ERCC2 基因表 达与人肿瘤对烷化剂抗癌药耐药相关。2. 实验和临床研究证明 DNA 修复基因六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶基因 (MGMT) 表达影响人脑胶质瘤对氯乙基亚硝脲化疗的效果,抑制 MGMT 活性可为化疗增敏。3. 首次揭示抗癌新药 SarCNU 对 MGMT 阳性的耐药胶质瘤也具有优越的抗肿瘤作用,它与肿瘤细胞具有神经元外单胺递质载体 (EMT) 表达有关。4. 强调以手术治疗为主的个体化、系统综合治疗模式,取得了明显提高临床疗效的结果,特别是恶性胶质瘤的治疗,积累了丰富的临床经验。5.  在国际上首先报道人脑胶质瘤内存在血管形成拟态现象(2004)

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编辑: 韦成凤

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