专访 | 广东省人民医院李智:脑胶质瘤诊断正在从组织学表型向分子表型转化

2018-06-01 17:52 来源:丁香园 作者:
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目前,分子病理在脑胶质瘤诊断中正在发挥越来越重要的作用,做为一个发展上日新月异的新技术,从小 panel(目标区域测序)到大 panel,从大 panel 到全外显子组分子病理检测(WES)等等,大量新的知识点和技术突破的出现,不但让患者难以理解,就是很多临床医生也感到一定的困惑。

分子病理诊断的前沿技术有哪些,各种有什么样的特点,哪些对临床治疗能够起到立竿见影的效果,哪些能对寻找更好的治疗手段「保驾护航」?

对于这些患者和业界关心的热点问题,在 3 月 16~3 月 17 日召开的第二届中国脑胶质瘤学术大会暨中国医师协会脑胶质瘤专业委员会第二届年会——领星分子专题会上,领星特邀中国神经学科新媒体神外前沿对广东省人民医院病理科主任李智教授进行了专访,内容如下:

神外前沿:以间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的界定为例,分子病理在胶质瘤诊断中起到了什么作用?

李智:高级别胶质瘤与低级别胶质瘤是按组织学分级的,组织学包括细胞密度、细胞核分裂象、异型性、血管增生和坏死程度等。根据组织学这些情况判断其为间变性星形细胞瘤或者胶质母细胞瘤。

诊断过程中,Ⅲ 级和 Ⅳ 级的肿瘤有明确指标,但临床实践发现,Ⅲ 级和 Ⅳ 级肿瘤尽管在组织学上有差别,但在预后上有时差别并不明显,这主要是分子生物学机制在起作用。

组织学分型仅仅是胶质瘤预后判断方面之一,未来更看重分子分型。胶质瘤诊断正在从组织学表型向分子表型转化。

分子表型在判断肿瘤分级及治疗指导上可能起更重作用。一方面,IDH1/2 基因突变的间变性胶质瘤比 IDH 野生型间变性胶质瘤预后好。

另一方面,IDH 野生型间变性胶质瘤不一定就是 WHO Ⅲ 级肿瘤,因为肿瘤有异质性,不同肿瘤之间有不同组织形态,即使是同一块肿瘤的组织之间的不同区域,也可能分级也有所不同。

比如一块组织,病理检查为间变性肿瘤甚至 WHO Ⅱ /低级别胶质瘤形态,但从分子分型来看,它并不一定是 WHO Ⅱ 低级别胶质瘤,可能是向高级别胶质瘤分子分型靠近。

神外前沿:取病理时同一块组织,传统病理诊断为 WHO Ⅱ 级,分子病理可能诊断为 IV 级? 

李智:是的,有这种可能。

神外前沿:分子病理诊断更加准确?

李智:分子病理特点是撕掉组织病理面纱,直接看到本质问题,因此病理正在从组织学层面提高到分子层面诊断上。

举个例子,弥漫性中线胶质瘤,在病变组织学上可以是 Ⅱ 级病变,甚至形态学上显示为 WHOI 级病变,但如果有特殊分子表型组蛋白突变(H3K27M),其生物学行为则会沿着胶质母细胞 Ⅳ 级方向发展。

此前,这些病变大部分诊断为 Ⅱ 级,在这种诊断下,很多看似良性的儿童中线肿瘤预后并不好,其深层次原因,主要涉及到分子遗传学特点。

神外前沿:采用分子病理诊断之后,病理取材时的位置和技术还很重要吗?

李智:当然重要。组织分肿瘤组织和瘤旁组织。如果取病理时是瘤旁组织,到哪里检测、用哪种诊断方法也检查不出来,分子病理也是一样的道理。

病理取材,神外医生的手感和经验非常重要,有经验的神经外科医生,取材不会选择到明显坏死组织和瘤旁组织。

神外前沿:您在临床上,胶质瘤病理取材是术中取材多些,还是检查直接取病理?

李智:胶质瘤一般在术中会做冰冻快速诊断检查,明确此为肿瘤后再做后续工作;脑干、丘脑等关键部位会做活检,不会做手术全切除,做活检目的是为了明确组织类型和分子遗传学特征。

神外前沿:分子病理检测有很多种,小 panel(目标区域测序)和大 panel、全基因组测序(WGS)、全外显子组分子病理检测 (WES)等,各种的优劣是什么?

李智:目前,检测方法很多。病理诊断分几个层面:

第一层面为组织学,仅组织学分型,如髓母细胞瘤分四种组织学类型,这些分型和预后不相关;2016 年新版 WHO 后提出三类五型的分子分型,打破组织学框架,且这些分子分型和患者预后更相关,甚至有专家提出一些预后好的分型可以继续等待和观察,无须后续放疗。

第二层面是对已知基因进行小 panel 检测和基本分型,可以采用一代测序,如 Sanger 测序等方法,检测基因数量少和深度浅,涉及基因少。二代测序之后,大 panel 出现了进行大 panel 检测。

第三层面更进一步是在二代测序基础上建立全外显子组分子病理检测。全外显子组虽然在全基因组里约占 1% 左右,数量少,但检测覆盖深度深。全外显子组分子病理检测深度里面涵盖 85-90% 疾病信息,检测可能更易发现一些有益的疾病基因。

神外前沿:其中全外显子组分子病理检测有什么特别之处?

李智:小 panel、大 panel 检测都是针对已知基因,在此基础上,观察其的特殊遗传学特点;若用全外显子组分子病理检测,我个人认为会更为精确,可以找到或辨别到一些未知的、但是对疾病发生发展起关键作用的基因。

全外显子组分子病理检测范围更广阔,已经包括了大 panel 和小 panel。当然,最理想做全基因组检测,但目前在临床上顺利开展仍很困难,因为全基因组检测基因多,数量大、成本高,成本和技术上能否支持是个问题,而且如此大量的信息如何找到有用的基因应用于临床也很难。

神外前沿:全外显子组检测可以找到一些治疗基因吗?

李智:有可能找到一些治疗基因的。我们知道,脑胶质瘤第一个用于预后和治疗是 MGMT 基因(O~6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶),MGMT 检测后对临床治疗确实有一定提示作用,如 MGMT 启动子甲基化患者,用替莫唑胺(TMZ)效果好,原因是 TMZ 为烷化剂药物,其导致基因损伤,MGMT 可将甲基转移,使药物失效。自 MGMT 基因出现后,大家都在寻找类似 MGMT 基因指导临床治疗的分子靶点,但是到目前为止,脑胶质瘤还缺少分子靶向药物。

目前,脑胶质瘤的治疗方案很多,如免疫治疗方案、靶向药治疗方案,但是因为没有一个特定性的靶点,这些脑胶质瘤的治疗方案都还不是很明确的。

采用全外显子组分子病理检测,可能会发现这些肿瘤的一些特征性分子靶点和针对这些分子靶点的靶向药物,在一定程度上起到提高治疗作用,目前常常在一些挽救性病人中使用这种方案。

神外前沿:有些突变基因在其它肿瘤如肺癌等上使用的药物,是否也可以应用到脑胶质瘤上?

李智:理论上也可以用采用这种药物,如贝伐单抗,在一定程度上提高脑胶质瘤疗效。

神外前沿:以髓母细胞瘤分类为例,组织学分型依赖组织学病理检测,2016 年版为三类五型分型,在这个分型上,全外显子组分子病理检测和大 panel 或小 panel 有什么区别吗?

李智:目前只有全外显子检测才能精确提供髓母细胞瘤分子分型的结果,因为髓母分子分型除了与一些基因的突变相关,还和基因的拷贝数变化、染色体的扩增和缺失相关,这些综合变异信息只有全外显子组测序能准确检测。而大小 panel 主要检测药物靶点,主要是突变,用于指导靶向药的选择,这些位点也包含在全外显子组的检测范围内。

在 2017 年 5 月两篇学术文章,提到髓母细胞瘤新 7 型和新 12 型分型,即在原来三类五型基础上,通过其生物学和遗传学特征更进一步细分出来,又扩大了已知基因。

人类对疾病治疗过程不断进展,对治疗认识不断深入,发现一些特殊表型也越来越多,根据这些特征表型进行更细化的归类,就会更好指导临床治疗和预后评估。

神外前沿:医院的病理科能完成全外显子组分子病理检测吗?

李智:病理工作流程先临床检查,影像检查,MDT 讨论,手术,病理检查。通常,病理科常规检查,能对胶质瘤的诊断分型做出明确判断,即小 panel 基本上能完成。但小 panel 在临床上运用只是起提示作用,对于治疗方案选择有局限性;若患者需要做更多基因检测,或者患者复发后挽救性方案没办法,这时才做大 panel 或全外显子组分子病理检测来发现它可以用于临床治疗的分子生物学特征。

目前,全外显子组分子病理检测在胶质瘤用得较多,全外显子组分子病理检测有独到之处,但目前很多医院还没有开展此平台业务来,更多还是常规的组织学方法和免疫组化方法进行判断。

国内开展脑神经肿瘤诊断和治疗的医院不少,但真正做到脑神经肿瘤常规诊断和分子诊断单位不多,特别是分子形态的建立在基层医院几乎开展不了,能够开展分子检测平台的往往是各省大中城市城市的中心医院,在这种条件下,第三方检测是国内脑胶质瘤非常重要的补充和支持作用。

受访者简介

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李智 教授,主任医师, 现任广东省人民医院病理医学部副主任,兼病理科主任,中华医学会病理学分会神经病理学组 委员,中华医学会病理学分会头颈病理学组 副组长,中国医师协会广东病理医师分会 副主委,中西医结合学会广东病理学分会 副主委,中国抗癌协会广东神经肿瘤专业委员会 副主委,中国医师协会广东病理医师分会神经病理学组  组长,《Nasopharyngeal carcinoma》杂志(英文)编委,《世界肿瘤研究》杂志编委,《Neuropathology》杂志、《PLOS ONE》杂志、《中华病理学杂志》、《临床与实验病理学杂志》、《中国现代神经疾病杂志》等 SCI 收录杂志及国内核心期刊审稿专家。

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编辑: 韦成凤

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