CAR-T 等胶质瘤免疫治疗曙光初现 但革命性进步当在调控免疫微环境

2018-05-10 10:18 来源:丁香园 作者:吴安华|中国医科大学附属第一医院神经外科主任
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长江学者特聘教授、中国医科大学附属第一医院神经外科主任吴安华教授,在胶质瘤免疫治疗基础研究领域,一直走在国内的前列。

2018 年 3 月 24 日,在于上海召开的 第二届领星肿瘤精准医疗国际峰会上,领星特邀 神外前沿为中国医科大学附属第一医院神经外科主任吴安华教授进行专访。

开展胶质瘤免疫治疗研究的第一个根本问题就是,胶质瘤能否免疫治疗,这个理论问题此前充满了质疑和争议。2016 年,吴安华教授团队以一篇文章彻底结束了这场争论,在国际上率先为脑胶质瘤免疫治疗奠定了理论基础。这篇文章作为「Neurology」杂志焦点文章,同时也配发了社论,并获得 Neuro-oncology 杂志主编 Patric Wen 教授的高度赞扬。

解决了理论问题之后,吴安华教授团队相继在胶质瘤免疫治疗的肿瘤抗原鉴定、肽疫苗建立、干细胞靶点等领域继续一步步深入研究,并发现肿瘤免疫微环境至关重要。吴安华教授认为,未来胶质瘤免疫治疗疗效的革命性进展,将有可能出现在免疫微环境的调控上。

对于目前关注程度比较高的 PD-1、CAR-T 等免疫治疗在脑胶质瘤领域的应用,吴安华教授持乐观的态度,认为这两种免疫治疗一定会发挥积极有效的作用。但其缺点就是免疫过激,未来需要从区分患者敏感性上做研究。

目前,中国医科大学附属第一医院神经外科手术量每年接近 5000 例,其中神经肿瘤有 2000 多例手术,科室亚专科齐全,整体实力在东北地区名列前茅。

以下是神外前沿与吴安华教授的对话实录:

1. 胶质瘤免疫治疗基础研究进展

神外前沿:胶质瘤免疫治疗是方向,但是好像还有很多困难,比如血脑屏障问题?

吴安华:是,困难很多,但不一定是进入不了血脑屏障,实际上现在血脑屏障已经不是一个障碍了。血脑屏障的障碍主要体现在对基于抗体的治疗,包括免疫调控点的抗体、EGFRvIII 抗体等,这些抗体治疗进入血脑屏障比较困难。但是基于细胞的免疫治疗,比如 T 细胞的免疫治疗、CAR-T 免疫治疗,血脑屏障并不是一个障碍了。

神外前沿:您的研究团队在胶质瘤免疫治疗工作上,目前有哪些进展?

吴安华:我们做了这几方面研究。

第一,鉴定了肿瘤的抗原,因为想做肿瘤的免疫治疗的话,首先要发现敌人。免疫系统实际上是一个防御系统,发现敌人要靠一些特征,比如肿瘤细胞表面表达一些特异性抗原,这些抗原表达后会被肿瘤细胞处理,处理后变成一个肽片段,然后递呈到肿瘤细胞上,就是肿瘤细胞的「身份证」。

所以我们第一步工作就是找到肿瘤细胞相关性和特异性的抗原,将其做为一个靶点对胶质瘤进行治疗了。

第二,抗原被处理成肽递呈到肿瘤细胞表面(肿瘤身份证),因此我们可以建立肽疫苗,我们现在发现了 EGFRvIII 这种肽疫苗,我们可以在体外应用这个肽疫苗致敏淋巴细胞,就是说将淋巴细胞激活,激活依靠树突状细胞。树突状细胞可以将肽片段或抗原吞噬掉,处理成肿瘤特有的身份证,激活免疫系统。另外,我们也建立了体外培养树突状细胞的办法。

第三、现在胶质瘤有干细胞理论,干细胞是胶质瘤发生发展的基础,必须做为免疫治疗的靶点。到底干细胞能否做为靶点,我们也做了这方面的试验,认为其可以作为免疫治疗的靶点,这方面也有相应文章发表。

神外前沿:靶向治疗和免疫治疗,都在谈靶点,这两个靶点有什么区别?

吴安华:靶点没有本质区别,靶向治疗是用抗体的治疗,实际上是免疫治疗的一种,所谓 CAR-T 免疫治疗其实也是一个靶向性治疗。

两者的靶没有特别大的差异,都是针对肿瘤某一个特异性抗原,所以最终治疗结局都是一样的,短期内可能效果好,但最终都会造成脱靶、肿瘤复发,而且复发之后相应的靶点就没有了,就是肿瘤将这个靶点抑制掉了。

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神外前沿:免疫和靶向,都会造成脱靶?

吴安华:不是脱靶,是靶点消失了,CAR-T 和靶向治疗都会造成这个情况。

神外前沿:其它类型的免疫治疗也会造成类似的靶点消失吗?

吴安华:免疫治疗分很多种,有些免疫治疗如现在的免疫调控点治疗,就不针对单一的靶点,是整体上把免疫增强。如果免疫系统是个怪兽的话,免疫调控点疗法实际上就是把束缚怪兽的铁链打断了,这个怪兽就可以张牙舞爪的攻击任何能够攻击的东西,比如攻击肿瘤、也可以攻击自身组织。所以目前免疫调控点治疗可能会导致很多自身免疫病,比如心肌炎、垂体炎等很严重的疾病,甚至有生命危险。

2. 免疫微环境研究

神外前沿:干细胞免疫治疗的研究,目前进展到什么程度了?

吴安华:我们现在已经证实了干细胞可以做为免疫治疗的靶点,同时我们也发现一个不利的现象,就是干细胞可以分泌大量的免疫抑制因子,也就是说微环境中如果有干细胞存在的话,那对微环境周围的免疫细胞如 T 淋巴细胞的免疫抑制作用是非常强的,抑制之后免疫就无效了。

这种情况下怎么办,我们现在也发现了一种新办法,我们在针对干细胞进行免疫治疗的同时,可以联合替莫唑胺等化疗,或者联合放疗,这都可以增加免疫疗法的效果。

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神外前沿:这个研究是细胞层面、还是动物试验,还是临床试验?

吴安华:目前没有进入到临床试验,实际上对于干细胞免疫疗法现在还是处在实验阶段,效果还是可以的。

神外前沿:除了干细胞,还有哪些胶质瘤免疫治疗方面的研究?

吴安华:我们课题组做了很多免疫微环境的实验,也发表了很多这方面的文章。我们发现胶质瘤浸润的 T 淋巴细胞,也就是肿瘤微环境中的免疫细胞是很少的。这种情况下 T 淋巴细胞会起什么作用,是不是起作用了,甚至免疫治疗在将来是否会对胶质瘤治疗起作用,这是很多人质疑的。

所以 2016 我们在美国神经病学学会会刊「Neurology」杂志上发表了一篇文章,对 297 例脑胶质瘤标本进行了分析,发现确实肿瘤的免疫微环境或免疫基因是能够决定胶质瘤预后的,在国际上首次证实了免疫治疗或者说免疫微环境能够决定胶质瘤患者预后,首次为胶质瘤免疫治疗提供了一个理论基础,这篇文章也作为了「Neurology」杂志焦点文章,同时也配发了社论,国外十多家媒体进行了报道。

这篇文章解决了大家之前总有的困惑,脑胶质瘤到底免疫疗法能不能治,现在看来免疫治疗在将来确实会起到巨大的作用。

神外前沿:在理论上有了基础之后,在实践上还有哪些进展?

吴安华:我们现在也发现微环境里面除了 T 淋巴细胞之外还存在巨噬细胞、小胶质细胞,以及中性粒细胞等其它免疫细胞,这些免疫细胞到底会起什么作用,也是我们下一步研究的重点。

同时我们也发现了另外一些因素,比如 ROS 活性氧,活性氧的代谢存在于各种疾病中,人体的脑组织中如果缺血了、受到外伤了,都会产生活性氧。现在发现活性氧对胶质瘤发生发展和局部微环境都有重要影响。

神外前沿:这些基础研究在临床转化上,现在到底进展如何?

吴安华:国际上目前做胶质瘤免疫治疗的临床试验,最常用的就是树突状细胞为基础的免疫治疗,这是最古老的方法,也确实能够起一定的作用,但作用不是那么明显,原因可能多种多样。

像多形性胶质母细胞瘤患者的免疫是被抑制状态,所以免疫系统很难会起作用的,包括老年患者的免疫治疗效果都会相对较差的。

3. 免疫调控点和 CAR-T 免疫治疗

神外前沿:免疫调控点和 CAR-T 免疫治疗进展,发展前景如何?

吴安华:现在国际上最热门的两种免疫疗法,一个是免疫调控点的治疗,再一个是 CAR-T 的治疗,这两个前景都很好,但是都存在一个严重的问题。

其中免疫调控点疗法确实对一些肿瘤,比如在血液系统肿瘤、肺癌等治疗上取得了惊人的效果,甚至一些脑转移癌的肿瘤完全消失了。但其原理是将束缚免疫系统的铁链打断了,造成免疫系统过度激活的状态,其中一部分病人就很容易患自身免疫病。将来需要找到一个办法,发现哪部分病人容易患自身免疫疾病,那么这部分人可能就不适合使用这种疗法。

另外,CAR-T 治疗也非常好,取得了一些革命性的进展,甚至有些个案中一下子肿瘤就消失了,但是往往过了一段时间就又复发了,原因就是脱靶,CAR-T 实际上针对的是单一靶点,但即使针对多个靶点,肿瘤可能也会复发。

现在看来非常成功的方法就是免疫调控点(PD-1)的方法,对血液病的一个儿童,已经达到治愈效果了。这个疗法将来会发展很好的,将来研究重点是怎样避免自身免疫病。

神外前沿:PD-1 和 CAR-T 在胶质瘤治疗上会有机会吗?

吴安华:肯定会有机会,将来在胶质瘤上肯定会有很好的效果的,但因为人脑在一个封闭的颅腔里,要注意抑制副作用,尤其要抑制免疫治疗可能带来的脑水肿或心肌炎等,如果我们能找到方法抑制这些副作用,或者能预测哪些病人可能会产生副作用,那么效果就比较好。

4. 质的飞跃将在哪里出现

神外前沿:除了 PD-1 和 CAR-T 外,在胶质瘤免疫治疗上还可能出现一些新的亮点吗?

吴安华:从目前发展趋势来看,胶质瘤免疫治疗将来的突破可能在免疫微环境,因为现在发现免疫微环境越来越重要,但是免疫微环境太复杂,涉及到的细胞特别多,如何调控免疫微环境,如何找到一个点来调控,这是未来最重要的。如果将来对免疫微环境理解的更深入更透彻,那将来可能会对胶质瘤治疗产生质的飞跃。

神外前沿:微环境调控研究进展如何?

吴安华:我们在这方面做了不少研究了,还有很多文章没有发表。也发现一些浸润的淋巴细胞,也就是微环境中存在的组份会对胶质瘤预后产生比较大的影响的。我们也在实验层面在做研究,看看到底起了什么作用。如果将来在动物试验或前期临床试验进一步证实的话,可能会对胶质瘤免疫治疗起到一定的促进作用。

5. 常规治疗与分子病理

神外前沿:目前您临床治疗胶质瘤采用什么手段?

吴安华:目前主要还是手术和放化疗的常规手段,国内在魏则西事件之后,目前不允许在临床上做免疫治疗。目前还是标准治疗,当然也有一些靶向治疗在用,但这些都是治标不治本的,其中革命性的进展还是替莫唑胺联合放化疗,因为就我做的胶质瘤母细胞瘤患者中,有的已经生存超过六、七年了,这是以前不可思议的。将来免疫治疗允许做了的话,我们可以和国外合作建立临床试验,可能效果会好一些。

神外前沿:分子病理对免疫治疗的开展有促进作用吗?

吴安华:这是一个挺好的问题,是我们正在做的,和分子诊断指导放化疗是一样的,未来肯定会指导免疫治疗,比如说如何找到对免疫治疗敏感和不敏感的患者,对不敏感的怎么办,或者说怎么样提高不敏感患者对免疫治疗的敏感性,比如联合放化疗等。

神外前沿:目前,脑胶质瘤患者能够直接用到的免疫治疗是什么?

吴安华:树突状细胞(DC),再有就是 CAR-T,CAR-T 全国很多机构都在做,发展比较快。另外免疫调控点治疗(如 PD-1)很多已经开始进入临床了,估计很快都会进入国内的临床领域。

6. 科室基本情况

神外前沿:科室的基本情况?

吴安华:我们科室神经肿瘤、神经创伤、神经血管、功能神外、脊柱脊髓、颅底、小儿神外亚专业,217 张床位,去年全国排名 16,在东北地区排名第 2,也是神经外科全国重点专科,手术量每年接近 5000 例,其中胶质瘤不是很多,每年 300-400 例。

神外前沿:比较多的病种是血管吗?

吴安华:我们占比高的是垂体瘤、脑膜瘤等,还是神经肿瘤多,神经肿瘤我们一年可能有 2000 多例手术,再有就是血管病,创伤相对比较少。血管和创伤留在基层的比较多。各种颅底内镜等内镜手术每年 400 多例。

神外前沿:未来发展规划有什么打算?

吴安华:胶质瘤免疫治疗的基础研究在全国是比较靠前的,神经内镜在东三省是最好的,每年办很多培训班;未来计划智能医疗科研的合作等方面,希望有机会走在前面。

受访者简介

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吴安华,教授,博士生导师,长江学者特聘教授,中国医科大学附属第一医院神经外科主任、主任医师。

精通神经肿瘤手术及神经内镜微创手术,在东北地区率先开展胶质瘤的标准化治疗,是中国胶质瘤专家协作组核心成员和组建者之一。关于胶质瘤免疫领域的研究得到了 Neuro-oncology 杂志主编 Patric Wen 教授的高度赞扬。

在东北地区率先开展神经内镜微创手术,举办东北地区首届垂体瘤高峰论坛。在东北地区率先开展颅颈固定手术。

国务院特殊津贴专家,新世纪百千万人才工程国家级人选,国家有突出贡献中青年专家,教育部新世纪优秀人才,辽宁省攀登学者,辽宁省高等学校优秀人才,辽宁省百千万人才工程百人层次,辽宁省特聘教授,辽宁省科技创新领军人才。获得辽宁省科技进步奖二等奖一项。

学术任职:中华医学会神经外科学分会委员,中华医学会神经外科青年委员会副主任委员,辽宁省医学会神经外科学分会侯任主任委员,辽宁省抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员,中国卒中协会理事,中国医师协会神经肿瘤专家委员会委员,中国医师协会神经内镜专家委员会副秘书长,中国医师协会颅底专家委员会委员,中国神经科学学会神经肿瘤分会常委,中国医师协会胶质瘤专家委员会委员。

获得国家自然科学基金面上项目 3 项,教育部霍英东基金优选项目 1 项,参与国家 863 神经肿瘤专项 1 项,主持其他省部级基金 7 项。以第一完成人获得辽宁省科技进步二等奖一项。累计共发表论文 132 篇,SCI 收录论文 71 篇,其中第一作者或通讯作者 SCI 论文 59 篇。

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编辑: 韦成凤

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