PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中显示出良好的临床获益。但同时面临着获益人群有限的问题，肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的新 Biomarker，最近一年来研究非常多，TMB 一般以非同义突变（导致氨基酸改变的核苷酸变异）总数量或每 1Mb（1 兆碱基）的突变数量来表示。目前科学界基本认可肿瘤突变负荷越高，治疗效果越好。但是，在不同类型的肿瘤中，肿瘤突变负荷对 ICIs 治疗效果的影响尚不清楚。
近日，Johns Hopkins 研究所的科学家在《新英格兰医学杂志》上发表的一篇通讯文章调查了大量医学文献中使用 ICIs 药物的临床试验结果（不分癌种），再将其与数千例包含了 TMB 数据的肿瘤样本结合起来。确定了 27 种具有客观缓解率数据的肿瘤类型或亚型，每种肿瘤类型汇集了最大的发表研究，这些研究只纳入了入组 10 名以上患者的 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗临床试验，且不考虑 PD-L1 表达。作者绘制了 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的 ORR（客观缓解率）与不同肿瘤类型的中位 TMB 之间的线性关系图，并且能够指导预测其他癌症类型的 ORR 值，各种肿瘤类型的中位 TMB 来自于 Foundation Medicine 的基因组数据分析。
通过这种大规模的关联性研究，研究最终证实了肿瘤突变数量越多，免疫治疗效果越好，超过一半（55%）的癌症对免疫检查点抑制剂的响应效果可以通过 TMB 来解释。基于这些数据，作者甚至提炼了 PD-1 抑制剂治疗特定肿瘤的客观缓解率的预测公式，能对未经过 PD-1 抑制剂治疗过的肿瘤类型进行预测。
研究观察到肿瘤突变负荷和客观反应率之间存在显著的相关性（P<0.001）, 相关系数为 0.74，表明癌症类型客观反应率的差异有 55%（超过一半）可以通过肿瘤突变负荷来解释。
作者得出的线性相关公式为：ORR= 10.8 × log(X) − 0.7（X 为每 Mb DNA 的体细胞突变数）。
这个公式可以用来预测尚未对 PD-1 抑制剂疗法进行探索的肿瘤类型的客观缓解率。例如：基底细胞癌和肺癌的肉瘤样癌的中位 TMB 分别为 47.3/Mb 和 7.2/Mb4，预期临床客观反应率分别为 40.1% 和 20.6%。这也是本次研究最为最重要的一个发现。
虽然对研究中的绝大多数癌症类型来说，一致性和相关性基本符合，但仍然有一些例外。例如，默克尔细胞癌（一种罕见且高度侵袭性的皮肤癌）的突变负荷整体水平不高，但它对 ICIs 药物的响应性却非常好，研究后发现，这可能是因为默克尔细胞癌通常是由病毒引起的，可能会因此激发强烈的免疫应答。相比之下，大部分结直肠癌类型都有中等突变负荷，但它对 ICIs 药物的响应性并不好，这可能是由于一些未知的原因引起的。但最终可能都可以用肿瘤产生的能被免疫系统识别的新生抗原来解释。
研究者称，这些发现可能有助于指导未尝试过 ICIs 治疗的癌症类型的临床试验，未来的研究方向可能集中在寻找办法让低突变负荷的癌症类型表现得跟高突变负荷癌症类型一样，使这部分人也能从 ICIs 治疗中获益。
参考文献：N Engl J Med 2017; 377:2500-2501December21, 2017