接续前文对多伦多大学教授 Andres Lozano, MD, PhD 应用脑深部电刺激穹隆（Deep Brain Stimulation fornix, DBS-f）治疗轻度阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）ǀ期和ǁ期临床试验的总结。本文将介绍脑深部电刺激作用于 Meynert 基底核（nucleus basalis of Meynert, NBM）治疗 AD 的发现过程、临床试验结果和理论基础。
DBS-NBM 治疗 AD——发现
1 例 71 岁患有慢性进行性帕金森-痴呆综合征的男性患者，帕金森病史 22 年。在过去 2 年中，认知功能下降，过去 6 个月中，认知功能急剧下降。在丘脑底核（Subthalamic Nucleus, STN）双侧植入电极，用于控制帕金森症状；在 NBM 双侧植入电极，用于改善认知功能。DBS 刺激参数如图 1 所示，治疗结果如图 2 所示。分析结果显示观察 6 个月时，患者的注意、精神集中、警觉、驱动性和自发诱导的患者重新享受乐趣感及加强社会交往方面得到改善。在第 24 周（即 STN 连续刺激 18 周，NBM 连续刺激 7 周），此时 DBS-STN 处于「刺激开」状态，DBS-NBM 处于「刺激关」状态，患者认知功能出现损伤，提示患者认知功能和行为的改善，可能与 DBS 刺激 NBM 的胆碱能神经元和细胞体有关 [1]。
图 1 刺激参数
图 2 不同随访时间点认知功能评价
DBS-NBM 治疗 AD——ǀ 期临床试验
在 AD 患者中观察到严重萎缩的基底前脑胆碱能系统特别是 NBM 和皮质胆碱能神经支配减少，导致胆碱能神经信号传导产生病理生理性改变。在此双盲对照试验中，应用低频刺激 NBM 及其邻近的神经纤维，入组 6 例轻-中度 AD 患者，男性 4 例，女性 2 例，平均的手术年龄为 69.5±7.7 岁，平均 MMSE 得分 20.3±2.5。此临床试验分为两个阶段，第一阶段为为期 4 周，以 2 周为时间节点，进行随机双盲的刺激器开和关，开关机之间的「洗脱期」为 24 小时；第二阶段为期 48 周，所有患者的刺激器都处于开机状态，试验路线如图 3。结果显示，4 例患者对 DBS-NBM 治疗有反应，其中 3 例在 1 年后葡萄糖消耗改善，无严重或与刺激相关的不良事件。此次试验认为 DBS-NBM 治疗 AD，在技术上可行且耐受性良好 [2]。
图 3 DBS-NBM 临床试验设计
图 4 DBS-NBM 电极位置（Ch4-m, medial NBM; Ch4-im (a,v,d), intermediate NBM with anterior, ventral and dorsal divisions; Ch4-p, posterior NBM; AC, anterior commissure; OT, optic tract）
DBS-NBM 治疗 AD——理论基础 [3]
1. Theodor Meynert 的神经损伤研究猜测皮质和皮质下结构之间的血流不平衡是引起痴呆患者认知障碍的病理生理基础。NBM 神经元细胞丢失可能是 AD 皮质胆碱能神经元减少的标记。
2. 一种阻止 NBM 胆碱能神经元退化和消失的方法是补充神经生长因子（Nerve Growth Factors, NGF）。NGF 为胆碱能神经元轴突生长、突触形成和存活所必需。NGF 的水平与年龄有关，AD 患者 NGF 水平存在病理性降低。NBM 基底前脑胆碱能神经元与 NGF 水平降低、AD 严重程度和基底前脑退化存在相关性。
3. DBS 可能能够增加 NGF 释放。电刺激能引起培养的施旺细胞 (Schwann's cell) 释放 NGF 增强。动物实验显示电刺激 NBM 引起 NGF 释放增强。
4. DBS 可能能够重置 AD 患者神经元震荡模式，特别是海马θ节律，在学习和记忆中具有重要作用。
图 5 Meynert 基底核（NBM）
图 6 两个主要的胆碱能神经元细胞群包括 Meynert 基底核（NBM）和脑桥延髓背外侧被盖区
应用于抗 AD 一线治疗药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂 (ChEI）及美金刚。ChEI（多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）及谷氨酸 NMDA 受体拮抗剂（美金刚）。
参考资料