临床工作中，2 型糖尿病患者筛查出非酒精性脂肪肝病（NAFLD），是较常见的事情。最新一项横断面调查显示，中国 2 型糖尿病患者中 NAFLD 患病率高达 50.6%［1］NAFLD 包括单纯性脂肪变性（NAFL）和脂肪性肝炎（NASH）两种临床形式，后者可导致肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌（HCC）发生的增加 ［2］。如此看来，2 型糖尿病和 NAFLD 有着千丝万缕的关系。除了饮食及生活方式改善、代谢手术等方法 ［2］，有没有好的药物治疗，与患者并肩作战，肝糖同行？
2 型糖尿病或与 NAFLD 互为等危症
NAFLD 是多系统疾病，与 2 型糖尿病、心血管疾病及其他肝外疾病相关 ［3］。更复杂的是，2 型糖尿病与 NAFLD 之间存在双向关联。一项中国东风-同济队列研究提示，与非 NAFLD 相比，患有轻度或中度/重度 NAFLD 的个体罹患 2 型糖尿病的风险增加，HR 分别为 1.88（95%CI：1.63–2.18）和 2.34（95%CI：1.85–2.96）；此外，与空腹血糖＜6.1 mmol/L 的个体相比，空腹血糖受损和 2 型糖尿病患者罹患 NAFLD 的 OR 值分别为 1.35（95% CI：1.16–1.57）和 1.40（95%CI：1.22–1.62）［4］。
另有一项研究表明，2 型糖尿病患者较正常糖耐量（NGT）患者发生重度 NAFLD 的患病率更高（NGT6.9%；糖尿病前期 8.4%，2 型糖尿病 22.7%）［5］。
曾经流行过「糖尿病是心血管疾病的等危症」的观点，那么，能否认为，2 型糖尿病与 NAFLD 互为等危症？值得深入探讨。
肝脏，为何绕不过「甜蜜陷阱」
来势汹汹的 NAFLD，发病机制何在？经典二次打击学说告诉我们，胰岛素抵抗和高胰岛素血症，导致良性的肝细胞脂质沉积，形成单纯性脂肪肝，此即「一次打击」；「二次打击」为各种致病因素引发的氧化应激状态使反应性氧化物增多， 导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解耦联蛋白等细胞因子活化，导致肝细胞发生炎症、坏死，即形成炎症脂肪性肝炎 ［6］。
可以看出，2 型糖尿病和 NAFLD 有共同的发病机制——胰岛素抵抗；另一方面，脂毒性通过引发内质网应激、炎症反应、线粒体功能紊乱及胰岛素抵抗，参与上述二者的发病及发展 ［7］。同时，2 型糖尿病和 NAFLD 还互相影响：2 型糖尿病恶化 NAFLD，NAFLD 导致 2 型糖尿病和控糖不佳 ［8］。
这样一来，肝脏咋能绕过「甜蜜陷阱」？
从「肠」计议，肝糖同行
在 2010 版中国非酒精性脂肪型肝病诊疗指南中，关于 NAFLD 治疗的首要目标为改善胰岛素抵抗，次要目标为减少肝脏脂肪沉积 ［9］。在 2016 版欧洲 NAFLD 指南中，推荐的治疗方法包括药物治疗（胰岛素增敏剂、肠促胰素类药物）、代谢手术等 ［2］。
其中，肠促胰素类药物是新亮点，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑制剂。此类药物可提高肠道（回肠和结肠）L 细胞分泌的 GLP-1 浓度，而 GLP-1 能发挥葡萄糖依赖性地促进胰岛素合成分泌、抑制胰岛β细胞凋亡、抑制胰高血糖素分泌等作用 ［10］。从「肠」计议，已经有很好的降糖作用，那么对于 NAFLD 有没有改善呢？
以 DPP-4 抑制剂为例，它通过抑制 DPP-4 的活性，来减少 GLP-1 的失活 ［10］。与健康人群相比，NAFLD 患者肝脏中 DPP4 表达显著上调 ［11］。在 2 型糖尿病患者中，循环系统中的 DPP4 活性与肝细胞凋亡和纤维化相关，基于 DPP4 可能促进 NAFLD 进展的病理机制，DPP4 的抑制可能改善肝脏组织学改变 ［12］。基于 GLP-1 的效应，DPP-4 抑制剂改善 NAFLD 的可能机制还包括：肝β氧化作用、肝自噬作用增强，肝氧化应激、肝内质网应激和肝脂质合成降低 ［13,14］。
如果理论的证据还不算强大，那就看看下面的临床数据吧！DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病合并 NAFLD 患者 4 个月后，肝功能指标 ALT、AST 和γ-GTP 水平显著降低 ［15］；治疗 6 个月后，肝甘油三酯含量从基线 7.3±1.0% 降低至 5.3±0.9%，且独立于体重的减少 ［16］；治疗 12 个月后，患者的 NAFIC 评分显著降低 ［17］。另外，DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病合并 NASH 患者 1 年后，肝细胞气球样变性和肝酶活性显著改善 ［18］。
虽然未来还需要更多大型临床试验来证明肠促胰素类药物对于 NAFLD 的改善和治疗作用，但可以看到，从「肠」计议，肝糖同行，已经迈出了坚实的步伐。
参考文献：
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10. 中华医学会糖尿病学分会. 基于胰高血糖素样肽 1 降糖药物的临床应用共识. 中华糖尿病杂志.2014;6（1）:14-60.
11. MASAYUKI MIYAZAKI, MASAKI KATO, KOSUKE TANAKA. Increased hepatic expression of dipeptidyl peptidase-4 in non-alcoholic fatty liver disease and its association with insulin resistance and glucose metabolism. MOLECULAR MEDICINE REPORTS. 2012;5: 729-733.
12. Kathryn H. WILLIAMS, Ana Júlia VIEIRA DE RIBEIRO, Emilia PRAKOSO, et al.Circulating dipeptidyl peptidase-4 activity correlates with measures of hepatocyte apoptosis and fibrosis in Non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus and obesity: A dual cohort cross-sectional study. Journal of Diabetes . 2015;7: 809–819.
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