IBD 学术论坛:陈旻湖教授谈炎症性肠病研究进展

2017-03-21 11:43 来源:丁香园 作者:
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2017 西安杨森 IBD 学术论坛」于 2017 年 3 月 3 日-4 日在西安召开。此次大会向全国征集 IBD 相关的基础、临床研究,共收到了来自全国 67 家医院的 172 篇投稿,141 篇 Poster。会议内容涉及 IBD 相关的「基础科学」、「疾病评估与监测」、「生物制剂治疗」、「复杂问题处理」等 8 个专题板块,包括 11 位专家主题演讲,23 个口头研究报告,9 个视频 Digital Oral Presentation。

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会议期间,来自中山医科大学第一附属医院的陈旻湖教授就「炎症性肠病的研究进展」作了精彩报告,简明扼要地归纳了近几年来国际上 IBD 基础与临床方面的最新研究进展。

遗传学

目前,通过对全基因组进行关联分析(GWAS),共筛选出 200 多个与 IBD 相关的风险位点。在此基础上,通过表达数量性状基因座(eQTL)等方法,确定了IBD 致病基因 20 余个,包括 NOD2、CARD9、IL23R、ATG16L1、IRGM 等。再经过靶向测序、精细定位等方法,发现了 20 多类相关基因变异。

研究提示,遗传易感位点中的基因与 IBD 致病免疫机制密切相关。这些基因涉及上皮屏障、粘膜免疫、自噬、凋亡、T 细胞与 B 细胞功能调节等各个环节。

遗传学研究也为 IBD 的治疗提供了新思路。例如,相关易感位点涉及 TNF、IL-12、IL-23 等信号通路,提示临床上可能以此做为 IBD 治疗的新靶点。

近2年来,遗传学研究还首次发现了与 IBD 预后相关的 4 个基因位点,分别位于 6 号、7 号及 X 染色体上。IBD预后不佳的定义是:易复发,对治疗反应不良,需使用2种或以上免疫调节剂或需要2次或以上的手术治疗。

肠道微生态

IBD 与肠道微生态密不可分。通常认为,由于免疫系统对肠道菌群的异常应答,引发一系列炎症事件,损伤肠壁,破坏肠黏膜屏障,导致 IBD 发生。IBD 患者常有肠道菌群失调,包括微生物组分的改变(如多样性下降、拟杆菌及硬壁菌减少、梭样杆菌的出现等),以及微生物代谢功能改变(短链脂肪酸下降、丁酸下降、氧化应激增加等)。 

正常情况下肠道微生物与粘膜免疫处于一种「稳态」中,当「稳态」失衡后易导致 IBD。肠道微生态、粘膜免疫及外界因素(饮食)三者与疾病的发生均有相关性,且三者相互作用,形成复杂的三角关系(图 1)。

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图1 饮食、肠道菌群及免疫三者的相互作用

IBD 的新分型

传统上,IBD 一直分为溃疡性结肠炎(UC)及克罗恩病(CD)两种类型。但随着近年来 IBD 相关遗传学、肠道微生态、血清学抗体、对治疗的反应等研究进展,越来越多的证据显示结肠型 CD 可能是 IBD 的一类独特表型。有学者甚至建议将 IBD 分为 5 类:UC、结肠 CD、回肠 CD(3 个独立亚型)及 IBD 未定型、回结肠 CD(2 个中间亚型)。

治疗进展

欧洲 1 项研究表明,回肠末端局限性 CD 手术治疗后 1 年生存质量与英夫利昔单抗( IFX) 治疗相比无差异,且费用仅为后者一半左右。提示常规治疗效果不佳的回肠末端局限性病变者,腹腔镜下局部切除可作为一种治疗选择。

欧洲另 2 项研究提示,自体脂肪来源间充质干细胞 (eASC) 治疗 CD 复杂性肛瘘以及干细胞注射治疗难治性 CD 肛周病变安全有效,值得进一步关注。

一批新的生物制剂及口服小分子药正在研制中,其靶分子多为参与肠道淋巴细胞功能调节的白介素分子、细胞表面整合蛋白分子及信号转导分子等。如 Vedolizumab、PF-04236921、Tofacitinib 等。其中多数已进入Ⅱ~Ⅲ期临床试验,少数已获批进入临床应用。

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Coskun M et al.Trends Pharmacol Sci. 2017 Feb;38(2):127-142

粪菌移植

粪菌移植(FMT)治疗 IBD 的原理在于恢复肠道微生态与肠粘膜免疫的「稳态」,是目前的研究热点之一。但目前由于证据等级低,该疗法目前仅应用于科研机构。此外,还存在副作用较大,可能需要长期、多次移植,需要考虑供体变异等缺点。

FMT 治疗 IBD 合并复发艰难梭菌感染的证据级别中等,中重度 IBD 合并复发或难治性艰难梭菌感染可以考虑 FMT,但仍需慎重选择适应症。

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最后,陈教授展望了未来 FMT 治疗 IBD 研究的方向。分为三个方面,包括移植前的供体选择、粪便准备、受体选择;移植时机选择、移植方式、移植成分的确定;以及明确移植后的长期疗效及安全性。

编辑: 王云

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