近期在 AACR 年会上报告了一项关于叶酸受体阳性 CTCs 水平与培美曲塞疗效相关性的研究。结果显示，在 22 例接受培美曲塞二钠/铂类联合治疗（AP/AC）的患者中，叶酸受体阳性 CTC 高水平患者比低水平患者对培美曲塞的应答水平更高，化疗疗效更佳，初步显示出其做为培美曲塞疗效预测因子的应用前景。
肺癌——癌中之王
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的 80% 以上，约 70% 的患者在就诊时已属局部晚期或是出现远处转移，失去了手术治疗机会，而化疗便成为主要的治疗手段。含铂双药化疗虽然是晚期 NSCLC 患者标准的一线治疗方案，但有效率与 PFS 均有限，目前，缺乏有效的分子标志物来预测化疗的获益人群。
2016 年 1 月 11 日，CFDA 批准了首个肺癌循环肿瘤细胞检测——靶向 PCR CTC 检测技术，由于其以肿瘤细胞表面的叶酸受体为靶点，故与含培美曲塞（叶酸拮抗剂）化疗方案的疗效之间可能存在一定的相关性。2016 年 AACR 年会中报道了一项来自上海市肺科医院的回顾性研究，便提示了叶酸受体阳性 CTC 与培美曲塞疗效之间可能存在相关性。
CTC 检测新发现——叶酸受体阳性 CTC 与培美曲塞疗效正相关
在临床实践中，培美曲塞是一种多靶点抗叶酸类的细胞毒药物，与多西紫杉醇等药物相比毒副反应更轻，常与铂类联合治疗非鳞状肺癌，用于铂类双药治疗化疗后的维持治疗和不适用于铂类双药化疗患者的一线单药治疗。
作为叶酸拮抗剂，培美曲塞可以抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶（GARFT）等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的目的。目前，鲜有血清学标志物可以用来预测其疗效。
另一方面，新近获得 CFDA 批准的靶向 PCR CTC 检测技术，其原理是在免疫磁珠负向富集后，通过高特异性靶向探针与 CTC 表面的叶酸受体相结合，随后使用靶向 PCR 的方法将 CTC 信号放大，显著提高了检测敏感性，最终结果可提示患者循环血中叶酸受体阳性 CTC 的水平。
在这项回顾性研究中， 22 例接受培美曲塞二钠/铂类联合治疗（AP/AC）的晚期 NSCLC 患者均在治疗前采集 3 ml 抗 EDTA 全血样本接受了叶酸受体阳性 CTC 检测，并且随访至出现疾病进展或一线化疗的完成。
结果显示，无论是 ORR 还是 PFS，叶酸受体阳性 CTC 水平较高患者的疗效显著优于 CTC 水平较低患者。
应该说，叶酸受体阳性 CTC 高水平的这部分患者，接受培美曲塞联合铂类化疗的疗效显著优于未经选择的患者，化疗药物似乎也看到了分子标志物指导下「精准医疗」的曙光。但是，目前仍需要前瞻性的研究来验证这一结果，期待能有更令人鼓舞的数据进一步发表（图 1、图 2）。
图 1. 高水平叶酸受体患者的 PFS 明显优于低水平者
图 2. 高水平叶酸受体患者的 ORR 明显优于低水平者
靶向 PCR CTC 检测技术——动态监测肺癌化疗疗效的首个研究
在上述研究中，肺科医院的研究团队还通过动态监测接受以铂类为基础一线化疗的晚期 NSCLC 患者的化疗疗效与 CTC 水平，提示 CTC 水平的变化与化疗疗效之间具有相关性。
研究纳入了 70 例接受以铂类为基础的一线化疗 NSCLC 患者，评估 CTC 水平与疾病进展和治疗结局的相关性。分别在治疗前、每个周期化疗前检测患者的 CTC 水平。结果显示，化疗后 CTC 水平下降患者的疗效显著优于 CTC 水平升高的患者，其接受化疗的中位 PFS 分别为 251 天和 155 天。并且，患者第二个周期后与第四个周期后 CTC 下降水平可反应化疗疗效。
该研究结果也首次在肺癌领域证实 CTC 水平变化可用于动态检测晚期 NSCLC 患者化疗的疗效。在晚期 NSCLC 患者的诊疗过程中，除了胸部 CT 以外，给临床医生提供另外一种可评估化疗疗效的有效手段。
小结
靶向 PCR CTC 检测作为一种高敏感度的 CTC 检测技术，由于其靶点特异，期待能有更多前瞻性的临床数据来证实其可做为对培美曲塞疗效的预测因子。
研究来自于：Correlation of baseline value of folate receptor-positive circulating tumor cells and efficacy of pemetrexed and dynamic monitoring study in non-small cell lung cancer patients receiving first-line platinum-based chemotherapy. Xiaoxia Chen1, Caicun Zhou1, Xuefei Li2.
1Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University of Medicine, Shanghai, China;
2Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University, Tongji University Medical School Cancer Institute, Shanghai, China.