胰岛素主要通过受体介导的主动转运通过血脑屏障,进入中枢神经系统,作用于下丘脑等位点,发挥调节能量代谢、摄食和体重的中枢效应。
多项临床研究显示,地特胰岛素(DET)较其他长效胰岛素制剂更能预防体重增加,甚至致体重减轻,认为这与它能够增强胰岛素的中枢效应有关。然而, 学者对于地特胰岛素透过血脑屏障的程度有所争议, 有报告称它与常规胰岛素类似,也有报道称它不能透过血脑屏障。
美国辛辛那提大学代谢疾病研究所 Begg 教授等通过测量脑脊液中胰岛素水平,评估地特胰岛素向中枢神经系统的转运程度。他们认为地特胰岛素可能通过加强和延长受体介导的转运作用和/或促进脑的分解代谢作用,减少能量摄入,降低体重。该研究结果于 2015 年 2 月在线发布于 Diabetes。
对大鼠腹腔注射不同剂量的地特胰岛素和中效胰岛素(NPH)约 30 分钟后,研究者观察到明显的血浆胰岛素峰值及相应的中枢胰岛素峰值,提示外周胰岛素通过血脑屏障存在剂量相关效应。尽管两者同样通过饱和的受体介导机制转运至脑脊液,但与 NPH 相比,地特胰岛素在中枢的达峰时间更短,峰值更高,作用时间更长。
对大鼠第三脑室内注入给药后 24 小时,地特胰岛素组和 NPH 组都较对照组呈现出摄食减少和体重下降;48 小时后,NPH 组食物摄入回归至对照组水平,而地特胰岛素组仍较低,显示地特胰岛素的作用较之 NPH 更为明显和持久(如下图)。
对小鼠和大鼠皮下注射给药,与另一种长效胰岛素-甘精胰岛素(GLAR)相比,地特胰岛素虽血浆半衰期较短,但在脑脊液中胰岛素水平增加的持续时间更长。6 周后,与生理盐水组(SAL)或者 GLAR 组比较,地特胰岛素组累计食物摄入量明显减少,体重和体脂明显下降。而 GLAR 组体重和体脂较之 SAL 组明显增加(如下图)。
综上所述, 本研究的数据结果支持地特胰岛素可能通过增强和延长受体介导的中枢性摄食抑制作用,对调节能量代谢产生独特的生理效应。
此外,鉴于胰岛素主要通过受体介导转运进入中枢神经系统,发挥中枢效应,研究者认为更好地了解胰岛素转运入大脑的机制,将有助于未来预防和治疗肥胖和 2 型糖尿病。
(本文编译于《Insulin detemir is transported from blood to cerebrospinal fluid and has prolonged central anorectic action relative to NPH insulin》)