外科手术是肝癌重要的治疗手段之一，随着外科技术的发展与成熟，手术本身治疗肝癌遇到瓶颈，越来越多医生关注肝癌术后的管理与综合治疗。微血管侵犯（MVI）是肝癌术后复发的高危因素，是影响肝癌术后生存的转折点。2016 年 3 月 12 日，由拜耳医药保健有限公司主办的「MVI 领航者」专家论坛在上海召开。会议聚焦 MVI 的诊断、临床实践与研究，由樊嘉教授、蔡建强教授、周俭教授和陈敏山教授共同担任大会主席，丛文铭教授、沈锋教授、纪元教授、毕新宇教授和孙惠川教授做了大会发言。
HCC 病理诊断的思路与实践
丛文铭教授 第二军医大学东方肝胆外科医院
丛文铭教授介绍了肝癌病理诊断思路的 3 大最新进展。第一个进展是更新病理诊断模式，适应精准医疗的需求。更新主要涉及微血管侵犯（MVI）、复发性 HCC 起源特性、多灶 HCC 的克隆特性等临床上非常受关注的、带来治疗瓶颈的问题。
第二个进展是依据肿瘤异质性理论，创新 HCC 标本取材模式。2015 年中国《原发性肝癌规范化病理诊断指南》提出的「7 点」基线取材方案中体现了病理学取材由重点观察 HCC 形态本身向均衡观察侵袭特点的转变。指南建议对距肿瘤边缘 ≤ 1 cm 和>1 cm 范围内的肝组织分别取材。HCC 外周区域是肿瘤异质性的代表性区域，高侵袭性细胞群体集中分布区域，MVI 侵犯和卫星灶形成的高发区域，也是影响侵袭转移、复发F预后的高风险区域。
第三个进展是首提 MVI 常规诊断，客观了解高危风险。应将全部组织切片内的 MVI 进行计数，并根据 MVI 数量和分布情况进行风险分级，才能更好地指导治疗。
微血管侵犯与肝癌外科治疗
沈锋 第二军医大学东方肝胆外科医院
MVI 与 HCC 肝切除术后的预后密切相关，至少 19 篇文献表明 MVI 是肝切除术后的独立预后危险因素，此外至少 12 篇文献表明 MVI 是肝移植术后的独立预后危险因素。关于发生 MVI 的机制，已经发现 CD44+/CD133+肝癌细胞的数量和功能可能与 MVI 的形成相关，此外天冬氨酸/天冬酰胺羟化酶（ASPH）过表达显著提高 HCC 细胞的迁移能力。
MVI 对 HCC 具有重要的临床价值。术前预测 MVI 有助于指导肝移植和肝切除的外科手术策略。Cucchetti A 等观察了 2002～2011 年连续纳入的 3026 例 R0 切除肝癌患者，发现包含 HBV-DNA、甲胎蛋白、血小板计数、肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤包膜和有无典型的动态变化这 7 个指标在内的模型对术前预测 MVI 具有高度的预测准确性，未来有必要对这一模型进行进一步的验证，以便更好指导外科手术策略。
根据术后病理证实的 MVI 则有助于指导复发转移监测和术后辅助治疗。Shen F 等的多中心前瞻队列研究建立了以 MVI、肿瘤直径和肿瘤包膜为主要参数的术后肝外远处转移预测模型，该模型可能有利于早期发现，早防早治。展望未来，基于生物标志物的 MVI 预测和个体化治疗将是新的发展方向。
原发性肝癌伴 MVI 的认识与思考
纪元 复旦大学附属中山医院病理科
医学正在步入精准医疗时代，我们的目标是「在正确的时间，给正确的人，做正确的治疗，而且要次次如此。」而精确的病理诊断是精准医疗的基础，MVI 病理诊断即是精准医疗在肝癌领域的体现。
MVI 是肝癌具有侵袭性生物学行为的标志。MVI 可通过累及门静脉或肝静脉分支，导致肝内、外转移。在显微镜下，MVI 表现为在内皮细胞衬覆的血管腔内的癌细胞巢团。当脉管腔内出现悬浮癌细胞数目 ≥ 50 个时，即可计为 MVI。
MVI 与肝癌的不良预后相关。一项回顾性研究分析了 766 例行根治性切除术的肝细胞癌（HCC）患者，「肿瘤残留」定义为术后 2 个月内碘油造影，之后在 4 周内行 CT 发现残余病灶，中位随访时间 26 个月发现，63 例患者（8.22%）有肿瘤残留。多变量分析显示，与肿瘤残留相关的 3 个独立因素为：MVI（比值比 [OR]= 1.91，P = 0.02）、肿瘤大小（OR = 1.73，P<0.01）和术前甲胎蛋白水平（OR = 1.68，P<0.01）。这项研究明确证实了 MVI 对 HCC 患者术后的预后价值。病理上准确诊断 MVI 有助于指导术后治疗决策，提高生存率，降低复发率。
MVI 在肝细胞癌中的预后价值及防治探索
毕新宇 中国医学科学院肿瘤医院腹部外科
毕新宇教授指出，MVI 是 HCC 重要的生物学特性，是肝切除术后早期复发以及生存的独立预后因素，也是临床肝癌术后抗复发治疗的重要病理学指征。一项回顾性研究纳入 149 例接受肝切除术的原发性 HCC（≤ 2 cm）患者，发现 28.9% 的患者存在 MVI，有 MVI 的患者 3 年无复发生存率显著低于无 MVI 的患者（44% vs 72%，P<0.01），这意味着即使肿瘤直径 ≤ 2 cm 的原发性 HCC 也存在一定的合并 MVI 的风险，在临床上应充分重视。
对于合并 MVI 的患者，术后给予靶向药物索拉非尼有助于减少复发，改善生存。Wang SN 的一项开放式研究纳入原发性 HCC 患者（n = 30），一组患者在肝切除术后 30 天内应用索拉非尼 400 mg/d 治疗，另一组患者仅单纯接受肝切除术，结果显示索拉非尼+肝切除术组较单纯肝切除术组无复发生存时间显著延长 8 个月（P = 0.006），同时累积无复发生存率显著升高（P = 0.008，图 1）。
毕新宇教授所在的研究团队近期开展了一项前瞻性研究，拟纳入接受根治性肝切除术，合并 MVI 的 HCC 患者，比较靶向治疗（索拉非尼）、TACE 治疗和支持治疗对术后生存的影响。旨在为合并 MVI 的 HCC 术后辅助治疗提供循证医学证据，使术后辅助治疗更有针对性，最终改善患者预后。该项研究已经在 www.clinicaltrials.gov 注册并开始入组患者。如果在未来 MVI 实现了可预测、可干预，那么将成为 HCC 精准医疗很好的一个落脚点。
图 1. HCC 肝切除术后给予索拉非尼显著提高无复发生存率
HCC 术后复发高危患者的辅助治疗探讨
孙惠川 复旦大学附属中山医院肝脏外科
避免术后早期复发是提高 HCC 手术效果的关键，而 MVI 是提示肝癌患者术后复发风险的重要指标。近年来，有多项研究探索了靶向药物降低 HCC 术后复发的疗效。三家医院联合开展的研究共纳入 240 例 HCC 患者，发现对于术后复发风险高的患者，索拉非尼组相比对照组可以显著改善患者的生存期（42 个月 vs 17 个月，P = 0.016）。孙惠川教授认为，应当评价 HCC 患者术后复发风险，根据其复发风险的高低采取合理的术后综合治疗策略。
为了探索 HCC 术后复发高危患者术后接受索拉非尼治疗的效果，孙惠川教授所在的科研团队设计了一项开放、非随机、对照临床研究。该研究拟纳入接受根治性手术的 BCLC B 期合并微血管癌栓或 C 期患者，术后 4～6 周行实验室检查和数字减影血管造影，无肿瘤复发者入组辅助治疗研究 1（分为索拉非尼+常规随访组和单纯常规随访组），有肿瘤复发者入组辅助治疗研究 2（分为索拉非尼+TACE 和单纯 TACE 组），观察索拉非尼对无疾病生存（DFS）、总生存时间（OS）和至复发时间（TTR）的影响及其安全性。该项研究将参照注册研究的水准进行管理，打造高质量的 HCC 研究，让我们对研究结果拭目以待。
小结
手术切除是目前 HCC 的主要治疗方法，但是由于术后复发较为常见，使得患者预后不良。在本次会议上，与会专家从病理科和外科的角度出发，探讨了 MVI 的治疗价值，充分体现了肝癌术后综合治疗多学科协作的特点。在精准医疗的时代，MVI 是改善 HCC 患者术后转归的重要切入点，对术后多学科综合治疗具有指导意义。
