虽然较早的国内报道称脑转移瘤仅占颅内肿瘤的 3.5%~10.0%，但近来有国外报道指出脑转移瘤的发病率可高达原发性脑肿瘤的 4~5 倍。因此，优化脑转移瘤的治疗方案对延长患者的生存期和改善生存质量具有重要意义。今天，我们非常荣幸能够邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院放疗科陈佳艺主任，陈主任将结合自己的临床经验，为大家诠释“脑转移，不再是生命的终点”这一主题。
丁香园：陈主任您好，感谢您接受丁香园的采访。
陈佳艺教授：你好，今天我非常高兴能有机会跟各位同行来分享脑转移瘤的治疗心得。
丁香园：近年来，脑转移瘤的发生率日益增高，您认为什么样的恶性肿瘤最容易发生脑转移呢？
陈佳艺教授：是的，虽然理论上所有的恶性肿瘤都有一定发生脑转移的概率，但从发生概率的前几名来说，主要是肺癌，包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，乳腺癌，以及恶性黑色素瘤。
丁香园：脑转移瘤的早期诊断和治疗对其预后意义重大，那么恶性肿瘤脑转移的早期具有哪些典型临床表现？
陈佳艺教授：恶性肿瘤脑转移的起病症状总体来说可以归为两大类。一类我们称为神经定位体征，所谓神经定位体征就是指脑转移瘤正好压迫某一神经定位的功能区域所产生的相应症状。
另一大类是由脑转移瘤的占位效应引起的颅内高压症状。神经定位体征和压迫部位有关，如癫痫发作、单侧肢体行动不便，如果肿瘤发生在小脑还会出现共济失调的症状。颅内占位效应引起的颅内高压一般比较典型的临床症状有头痛、呕吐。如果脑转移发生在一些特殊部位，比如脑膜和脊膜的转移，可能会有类似于脑膜炎的剧烈的脑膜刺激症状以及双侧对称性肢体（尤其是下肢）的功能障碍。
丁香园：脑转移瘤大多慢性起病但病程往往进展迅速，一旦怀疑脑转移，什么样的影像检查是最合理的？
陈佳艺教授：对于脑转移瘤的诊断要高度依赖临床医生的判断。如果随访期间患者出现神经定位体征或者不明原因的颅内高压，要怀疑脑转移瘤，此时最合理的检查是脑部增强磁共振。关于脑转移的专业影像检查，有请我们瑞金医院放射科的柴维敏主任为大家做比较深入的解读。
柴伟敏主任：大家好，我是瑞金医院放射科的柴维敏，刚刚陈佳艺主任已经给大家介绍，如果临床怀疑有肿瘤脑转移的患者，首先建议做头颅磁共振的增强检查。它有什么好处呢？我们首先来回溯下磁共振的应用历史，自从上世纪八十年代，磁共振开始应用于临床以来，它首先应用于中枢神经系统领域的检查。到目前为止，磁共振已经发展到高场的3T场强的机器。它在中枢神经系统的检查已经非常成熟。
磁共振的优势在于，第一、它没有CT那样的X线辐射的伤害，非常适合患者的随访检查。另外，磁共振对人体软组织的分辨率比普通CT好很多，对于中枢脑组织的检查可以得到非常清晰地图像。第三、磁共振的技术比较丰富，可以为临床头颅的病灶提供非常多的信息，帮助医生诊断和鉴别一些颅内肿瘤。
我们可以来看一下一些典型病例。比如该患者在临床上被高度怀疑有肿瘤脑转移的征象。经过磁共振检查获得T2水抑制的图像，我们叫T2fluid图像，另外还有T1图像和弥散加权图像，这三个图像都属于平扫不需要造影剂的。另外，在平扫以后给患者注射造影剂就可以获得增强图像，为什么要注射造影剂呢？因为有些小的转移性肿瘤在平扫图像上很难识别，无法区分是小的梗死灶还是转移性的肿瘤。
那么，通过增强以后发现，造影剂进入了肿瘤内部就可以判断其为肿瘤。增强检查对于肿瘤的定性和其他病变的鉴别都是非常关键的。另外除了脑室内的转移性肿瘤外，还可见绕着脑回的软脑膜的转移。这对于患者治疗方案的制定和预后的判定都是非常关键的影像资料。
有些患者呈现多发的脑转移瘤表现，这对于诊断比较容易，但也有部分患者仅仅表现为单发病灶，这样磁共振就需要对病灶实体本身以及病灶周围的水肿情况和病灶确切的范围都需做非常明确的判定。包括单发病灶是否为脑转移瘤，需要通过影像的丰富信息鉴别。这样才对临床诊断以及治疗方案的制定非常有帮助。
丁香园：虽然脑转移瘤的综合治疗在患者症状的缓解和生存期的延长方面发挥了积极作用，但因患者个体化差异，脑转移瘤的治疗指南都存在较大争议，可否结合贵科室的临床经验，为我们讲解如何治疗脑转移瘤呢？
陈佳艺教授：对于脑转移患者，第一步要判定患者的总体预后。来自于乳腺癌和肺癌以及其他肿瘤的脑转移预后是不同的。来自乳腺癌脑转移，总体来说，患者的综合预后是最好的。如果经过积极治疗，基本可以达到中位生存时间12个月。
丁香园：您刚刚提到，乳腺癌脑转移中位生存期可以达到12个月，那么哪些治疗手段最有利于患者生存期的延长？
陈佳艺教授：对于脑转移患者生存期的延长，可以采用多种治疗手段。包括局部治疗手段，局部治疗手段里面包括三大类：一是传统的全脑放疗；二是以γ刀为代表的立体定向放疗；还有手术治疗。另一个大类是全身药物治疗。所有治疗手段的进步都对脑转移患者的治疗有贡献。相比之下，近几年药物治疗、手术治疗、立体定向放疗的技术是进展更多。
传统的全脑放疗或者说单纯的全脑放疗，由于受到脑实质对放疗治疗剂量的耐受是不可能无限制提高的，所以增加治疗强度一定需要多学科综合治疗手段的联合。
丁香园：现在大家对γ刀的治疗存在比较大的争议，您认为应该如何科学看待γ刀的治疗？
陈佳艺教授：其实γ刀只是立体定向放疗的一部分，它和全脑放疗的不同就是全脑放疗是对全部脑组织给予大体积但是剂量相对有限制的治疗。比如常规脑转移的治疗剂量是两种分割方式，30Gy分10次照射或者40Gy分20次照射，一般是不能在此基础再增高的。而以γ刀为代表的立体定向是对局部转移灶给予高剂量的照射，可以有效保护正常脑组织。
对于γ刀和全脑放疗的配合以及单纯γ刀治疗的选择，近几年是有很多进步的。这方面首先听一听瑞金医院功能神经外科的潘医生（潘斯俭）以他的临床经验谈一谈关于手术治疗和立体定向治疗在脑转移瘤治疗方面的进展。
丁香园：谢谢潘医生。请以您这么多年的临床经验为我们谈一谈γ刀的治疗建议。
潘医生：关于γ刀的治疗，国内各位专家都有不同的见解。综合我们医院的经验，做γ刀治疗要根据病人的基本情况选择。针对一位病人会有神经外科、化疗科和γ刀医生的会诊，综合病人基本情况。总体上说，如果病人是以单个病灶为主，占位效应比较明显，我们一般建议患者考虑手术治疗。如果单个病灶占位效应并不明显，可以考虑γ刀治疗。
如果病灶比较多，临床上认为病灶数目在3到4个，不超过5个，可以考虑γ刀治疗，这三到四个病灶中，孤立病灶直径不大于3公分。大于3公分的病灶直接γ刀治疗的副反应比较重。如果病人身体条件不允许，也可以考虑γ刀分次治疗或者γ刀治疗以后补充全脑治疗。有一个特例，如果是小细胞肺癌，虽然病灶比较孤立，也不会仅仅采取γ刀治疗，也需要和放疗科合作，在γ刀治疗的基础上进行全脑放疗，或者由放疗科医生首先采取全脑放疗，然后对局部病灶进行加量。
丁香园：陈主任可否举例说明全脑放疗和γ刀治疗的该如何配合选择？
陈佳艺教授：刚刚潘医生提到一个很重要的概念就是，不同原发肿瘤来源的脑转移局部治疗手段的选择和策略是不一样的，这个非常重要。我们治疗肿瘤的时候是针对患者整体，不是单独一个病灶。不同原发肿瘤的生物学特点不同，从各种药物和不同局部治疗中的获益也不同。
我在这里举两个例子。第一个就是肺的小细胞肺癌。小细胞肺癌的特殊性是有非常高的中枢神经转移概率。即使在初始时期还没有进行治疗，做脑磁共振筛查就有接近百分之二十的患者可以筛查到亚临床的脑转移，即没有临床症状的脑转移，对于这样的小细胞肺癌，即使临床看到孤立的脑转移，脑转移灶已经引起了一定的神经定位体征，第一步要采取局部治疗手段，这时候包括γ刀在内的其他立体定向放疗都是可以的，是创伤小、疗程短、疗效又很不错的治疗手段。
但是考虑到小细胞肺癌后续存在高比例的颅内其他部位播散的可能，所以要在γ刀治疗以后给予预防性的全脑治疗。这是针对小细胞肺癌的特殊性给予的治疗。
第二个例子是乳腺癌的脑转移。起病是两个病灶，这两个病灶都像其它转移瘤一样有比较清晰的边界。有一定的神经定位体征，但是水肿带没有引起严重的颅内高压的症状。同时这个患者又是HER2阳性，可以在抗HER2治疗中得到全身疾病的有效控制。预计病人总的生存时间会比较好，一年或者更长。这时候就该和患者沟通，如果直接做全脑放疗，对疾病也有一定控制，但是会出现两个问题。
第一，全脑放疗后会出现很明显的副作用，即神经认知功能下降，就是患者会抱怨记忆力越来越差，说自己什么都记不住或者睡眠很差，一些基本判断能力都丧失了，病人会觉得自己变“傻”了。对于生存时间还不错的转移肿瘤，要尽可能保护他的神经认知功能，提高生活质量。
此时首选对患者这两个病灶进行γ刀治疗。并且密切随访，如果随访过程中相当长时间里出现第二个孤立性病灶，可以再次进行立体定向放疗。总之，把患者生存时间内的生活质量得到有价值的延长。所以不同的原发肿瘤或者相同原发肿瘤的不同生物学亚型需要采取的手段都应该是个体化，有选择的。
丁香园：目前，由于血脑屏障的天然阻隔作用使得脑转移瘤的药物治疗一直居于比较次要的地位。那么药物对脑转移的治疗效果到底如何？
陈佳艺教授：血脑屏障的存在对于所有的中枢神经系统，不单是脑转移肿瘤还有脊髓内的，所有中枢神经系统的转移瘤都有一定的阻碍作用。最主要的表现就是，我们知道同样的给予化疗药物，它在外周血能达到一定剂量，但在脑脊液中不能达到与外周血中同样的剂量，这就是血脑屏障的作用。但是血脑屏障并不是绝对的，至少可以从两方面对它进行科学的认识。
第一，做了脑部放疗尤其是全脑放疗，对于一些多发性的颅内肿瘤，四级以上的颅内肿瘤，弥漫的脑转移，全脑放疗以后血脑屏障是受到破坏的，当然血脑屏障受到破坏究竟破坏到什么程度，以及血脑屏障破坏能维持多长时间，这个问题一直没有完全的共识。但只是知道在相当长的时间内血脑屏障是打开的。这个时候一些大分子的药物在脑脊液中还是可以达到相当的浓度，虽然这个浓度远远不及外周血。
第二，现在有很多新型抗肿瘤药物，比如以HER2阳性的脑转移肿瘤作为例子，HER2阳性的脑转移肿瘤中，最成熟的靶向治疗，抗HER2治疗是曲妥珠单抗，曲妥珠单抗是大分子药物，在血脑屏障完整的时候是透不过去的。做了放疗以后，在血脑屏障打开的这段时间，曲妥珠单抗其实也有一定程度上可以到达脑脊液中。和曲妥珠单抗相比，比如拉帕替尼是第二代小分子靶向药物，这样的小分子药物即使在血脑屏障相对完整的时候也可以透过血脑屏障到达脑脊液。
这种药物对于脑转移肿瘤是非常重要的治疗。关于药物治疗，近几年有一些小样本的临床研究，其中很重要的研究叫做LANDSCAPE的研究。这个研究的价值是对于HER2阳性的脑转移，既往没有做过放射治疗的，想探究在这种情况下一开始不做放射治疗，先做药物治疗能否解决问题。LANDSCAPE研究采用了两种口服药。一个是口服的希罗达，就是卡培他滨片（口服的化疗剂），还有一个就是口服拉帕替尼（小分子靶向抗HER2治疗药物）。
经过这样的治疗，大约有6%的患者在没有做放疗的情况下肿瘤体积就达到了50%的缩小。landscape研究的另外一个发现是，虽然最终有相当一部分患者肿瘤进展最终需要做放射治疗，但是从疾病诊断到开始放疗的中位时间是八个月。对于这样的患者赢得了八个月，单纯靠药物就能控制，不需要接受放射治疗的时间，这对于提高患者的生活质量是非常有价值的。
丁香园：脑转移患者的预后受到多种因素的影响，具体应该从哪些方面评估患者预后呢？
陈佳艺教授：脑转移患者一般都需要我们判断其生存时间。这也是患者家属的要求，希望知道患者究竟能有多长生存期。科学上讲的预后判断就是通俗所说的“还能活多久”。预后第一个取决于原发肿瘤的类型，原发肿瘤是乳腺癌的总体预后比肺癌更好。如果是非小细胞肺癌，又适合抗EGFR靶向治疗的类型来说，总体预后又会好一些。
这是从原发肿瘤的类型判断预后。另外，同一个原发肿瘤的不同分子亚型，比如乳腺癌有HER2阳性、三阴性和激素治疗反应性（Luminal型肿瘤）。对于发生脑转移的肿瘤，在乳腺癌中HER2阳性肿瘤预后比较好，虽然HER2阳性肿瘤的生物学行为比较差、比较活跃，但是可以从抗HER2治疗中得到明显获益。所以反而是这些患者在发生脑转移以后预后比较好。
第二个判断脑转移病人预后就是根据脑转移的影像诊断，与病灶数目有关系，病灶少的预后比较好。还有一点很重要的就是脑转移患者的全身症状，也就是卡氏评分、KPS评分。KPS评分在七十及以下的患者预后是很差的。KPS在九十及以上的患者预后要好的多。还有一个关键因素就是脑转移瘤患者还有没有中枢神经以外的其他病灶的转移，以及这些转移灶能否得到有效控制。
如果这些转移灶可以得到有效控制，我们面对的仅仅是中枢神经系统的转移，那么预后也是相当不错的。其他包括与肿瘤预后相关的因素，比如患者的年龄等等，也是对患者预后起到一定的判定作用。
丁香园：脑转移瘤的治疗对认知功能的影响一直是临床医学工作者关心的问题，那么在脑转移瘤的治疗中，应怎样保证疗效，又不损害患者认知功能？
陈佳艺教授：随着抗肿瘤治疗的进步，一方面治疗手段越来越丰富，很多患者，即使是复发转移的患者带瘤生存可以达到很多年，生存四、五年的复发转移患者已经不是罕见病例。生存时间越长对生活质量提出的要求就越高。对于认知功能，患者希望经过治疗以后不要出现认知功能障碍，也就是不要“变傻”，仍然可以维持自己的爱好，仍然可以有社会人的角色，仍然可以和朋友交流。对于认知功能的保护是非常受到关注的。
认知功能的保护首先就是以γ刀为代表的立体定向放疗，立体定向放疗与全脑放疗相比大大减少了正常脑组织照射的体积。这是对于认知功能保护的第一个手段。对于确实是肿瘤多发不能做立体定向放疗的病人，或者在立体定向放疗的基础上必须要加全脑照射，对于这部分病人，现在在放射治疗技术上有一个新的研究，称之为“海马保护”。
因为海马区是人记忆功能的核心区域。海马区域的损伤，会对患者的记忆和整个认知功能造成很大的影响。虽然肿瘤是多发但是它离海马有一定的距离。在做放射治疗的时候，利用现代精确地定位技术可以做到既给全脑脑实质有效地剂量，同时又对双侧海马区进行有效的保护。这样就可以有效地保护患者的认知功能。
丁香园 ：最后，能否结合脑转移患者长期生存的实例，说说您对“现代综合治疗背景下，脑转移瘤一定值得积极治疗”这一观点的看法？
陈佳艺教授：今天的主题就是告诉同行和患者：脑转移不再是生命的终点。因为我们要放弃对脑转移患者非常姑息的治疗手段。在我的实践中，如果没有遗漏，至少已经有五位乳腺癌脑转移的患者生存时间超过三年。其中有两例记忆深刻。第一位患者为HER2阳性的患者，在治疗之后疾病非常稳定的情况下做体检发现后颅窝有一个病灶。
当时从影像上不好鉴别是脑转移还是脑膜瘤，为了争取鉴别诊断就做了一个手术。手术做了完整切除，证明是孤立性的脑转移。经过完整的抗HER2治疗、联合化疗，治疗过程中有疾病的进展，从一线二线三线方案的更换，最终患者在脑转移诊断以后生存了三年半。而且前三年整体生活质量很好，她也几乎用到了这个时代所有能用到的抗HER2的靶向治疗。
第二个例子也是HER2阳性的患者，在随访时看到了一个病灶。她在治疗的时候比较早，当时关于立体定向放疗对脑转移治疗的争议仍然是保守方占上风，所以给患者做的第一步是全脑照射。全脑照射十一个月以后原来的病灶（枕叶的病灶）出现进展。
好在进展的病灶是孤立的边界清晰的病灶，这时候针对这个孤立病灶做了γ刀的治疗。γ刀治疗到现在已经两年，最近随访看来该患者情况还是很好的。所以这个患者从诊断脑转移到现在也有三年。最可贵的是这三年的生活质量都很好。
刚才针对恶性肿瘤脑转移的综合治疗做了很多探讨，世界上没有两片相同的树叶，也没有两个完全相同的患者。所以对于某个特定病人的治疗一定要遵循科学化和个体化密切结合的手段。目前，对于很多大医院，都有很强的各个亚学科的综合。对于瑞金医院来说，可以做到对于一个比较复杂的治疗有争议的脑转移肿瘤，我们在开始的时候通过放射治疗科、肿瘤内科、功能神经外科进行讨论。
根据放射科告诉的影像检查基础，判断针对这个病人第一步要不要做放射治疗，做的话应该选择立体定向放疗加全脑放疗或者单纯的立体定向放疗还是需要手术介入。若既需要立体定向放疗又需要全脑放疗，剂量应该如何搭配，时间如何序贯，先做什么后做什么，其实没有一个非常完整的统一标准。要根据具体患者制定针对他的最佳方案。这样就能在现有的医疗条件下给患者一个最好的医疗服务。