随着糖尿病发病率逐年增高，糖尿病相关并发症的发生也日益增多。由糖尿病引起的痛性神经病变累及外周神经，引起手套袜套样感觉丧失，导致的慢性痛性神经综合征，通常称为糖尿病性神经痛。其发病原因非常复杂，涉及血管、代谢、神经、遗传、自身免疫、血液流变等多种因素，可累及全身神经系统，严重影响糖尿病患者的生活质量。
治疗时，通常在控制血糖的基础上，联合镇痛药、抗抑郁药、5-HT 重摄取抑制剂及抗癫痫药等，但均存在疗效不佳或药物不良反应严重等问题。本研究采用盐酸羟考酮缓释片联合新型抗癫痫药普瑞巴林治疗中重度糖尿病性神经痛，观察其疗效及药物不良反应，以期为临床医师选择用药提供参考。
资料与方法
1. 一般资料
选取 2011 年 2-10 月我院收治的 56 例糖尿病性神经痛患者。
纳入标准：① 明确诊断为糖尿病性神经痛，排除其他可能引起痛性外周神经病的原因，如酒精中毒、维生素 B 缺乏等；②疼痛 VAS 评分 ≥ 4 分；③神经痛出现时间超过 4 周；④无心、肺、肝、肾等重要器官的器质性疾病；⑤无出、凝血时间异常；⑥入组前无恶心、呕吐、头晕、便秘、尿潴留等情况；⑦ 入组前未应用过强阿片类药物，无阿片类药物过敏及滥用史；⑧对入组前治疗效果不满意，同意参加本研究并签署知情同意书。
所选患者男 29 例，女 27 例，年龄 40-70 岁，体重 54-75 kg ，疼痛部位涉及全身，疼痛性质包括烧灼感、针刺感、刀割样或混合性等多种形式，随机分成联合用药组（A 组）与单一用药组（B 组），每组 28 例。A 组应用盐酸羟考酮缓释片联合普瑞巴林治疗，B 组单纯应用盐酸羟考酮缓释片治疗。持续治疗观察 4 周。
2. 疼痛程度评估
采用视觉模拟评分法（VAS）评定：在纸上划一条 10 cm 的横线，横线的一端为 0，表示无痛；另一端为 10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。患者根据自我感觉在横线上划记号，表示疼痛的程度。评分标准：1-3 分：轻度疼痛；4-6 分：中度疼痛；7-10 分：重度疼痛。由患者自行记录每日疼痛程度及变化，第 1 周每日随访 1 次，第 2 周随访 2 次，第 3、4 周各随访 1 次，总观察期为 4 周。
3. 治疗方案
盐酸羟考酮缓释片初始剂量为 10 mg，每 12 小时 1 次口服，根据疼痛程度及不良反应情况调整剂量，如镇痛效果差，每次增加原有剂量的 25%-50%；普瑞巴林初始剂量为 75 mg，2 次/d 口服，根据疼痛程度及不良反应情况调整剂量，如镇痛效果差，增加剂量至 150 mg，剂量增至 300 mg/d 后不再增加。治疗期间同时使用胰岛素及其他药物控制血糖，营养神经及防治便秘、恶心呕吐等对症支持治疗。观察疼痛缓解程度及药物不良反应。
4. 疗效评价
疼痛缓解程度：0 级：疼痛无缓解；1 级：轻度缓解（疼痛减轻约 1/4）；2 级：中度缓解（疼痛减轻约 1/2）；3 级：明显缓解（疼痛减轻约 3/4）；4 级：完全缓解（疼痛消失）。疼痛缓解率：疼痛缓解程度 3-4 级的患者占全部患者的比例。
5. 药物不良反应
随访并详细记录治疗过程中疼痛部位、性质的变化，剂量调整程度及调整原因，出现的不良反应，如恶心、呕吐、便秘、头晕、口干、嗜睡、外周水肿等症状。
6. 统计学方法
采用 SPSS13.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验，计数资料采用χ2 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。
结果
1. 两组患者的一般情况
两组患者年龄、性别、疼痛程度等一般情况差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表 1. 两组患者一般情况比较 
2. 疼痛治疗情况
两组患者疼痛均明显缓解，顺利完成治疗，无因严重不良反应等因素退出研究的患者。治疗 21d 及 28d 后，A 组盐酸羟考酮缓释片的使用剂量均低于 B 组（P<0.05）；治疗 21-28d，A 组的疼痛程度优于 B 组（P<0.05）；治疗 4 周后，A 组疼痛缓解程度及缓解率均优于 B 组（P<0.05）。见表 2-表 4。
表 2. 两组患者盐酸羟考酮缓释片使用剂量比较（mg，`x±s）
注：与 B 组比较，*P<0.05
表 3. 两组患者疼痛程度比较（VAS）
注：与 B 组比较，*P<0.05
表 4. 两组患者疼痛缓解程度及缓解率比较（例，%）
注：与 B 组比较，*P<0.05
3. 药物不良反应
两组患者不良反应主要表现为恶心呕吐、便秘、头晕、口干及尿潴留。A 组头晕及口干发生率高于 B 组，其他不良反应差异无统计学意义。见表 5。
表 5. 两组患者药物不良反应发生情况比较（例，%）
注：与 B 组比较，*P<0.05
讨论
羟考酮是一种纯阿片受体激动剂，主要作用是镇痛，还有抗焦虑、止咳、镇静等。镇痛作用无封顶效应，只受限于不能耐受的副作用，广泛应用于癌痛治疗，目前已被批准用于中重度非癌性顽固性疼痛的治疗，临床观察结果也认定其有效性及安全性。其缓释片具有即释和控释双重作用，其代谢产物活性小，无肝肾损害。对于无肝肾基础疾病的慢性顽固性疼痛患者，盐酸羟考酮缓释片可以长期应用而不会因代谢物蓄积而发生毒性反应。
普瑞巴林是一种抗癫痫药，也是 GABA 的结构类似物，但其抗癫痢作用与 GABAA 或 GABAB 受体无关，也与其他 GABA 受体相关的药物靶点无关。普瑞巴林对钠通道没有直接作用，它通过转运亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的特异性转运通道，透过血脑屏障的细胞膜和 P/Q 型电压门控钙通道 a2-d 亚单位特异性结合，减少 Ca2+ 内流，减少去甲肾上腺素释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态。CFDA 已批准普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛。
2011 年美国神经病学会起草的糖尿病性神经痛治疗指南中指出，目前治疗糖尿病性神经痛的大多数药物证据强度不高，部分药物证据强度最多为中等水平，甚至还有证据不足以支持或反对应用的药物，而普瑞巴林缓解疼痛、改善躯体功能和生活质量的证据强度为强（A 级）。该指南第一作者、多伦多大学神经病科主任 Vera 博士也表示，在治疗糖尿病性神经痛时不应只考虑一种药物或方法，而应根据患者的临床情况制订个体化方案。
本研究选择中重度糖尿病性神经痛患者，严格入选标准，以尽量避免肝肾疾患、原有症状及阿片类药物滥用等因素对研究结果的影响，并按随机原则分组，尽量消除组间差异。研究中盐酸羟考酮缓释片剂量的调整，遵照《NCCN 成人癌痛临床实践指南》及「强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则」的各项规定。
本研究结果与盐酸羟考酮缓释片用于其他非癌性疼痛的治疗效果一致，说明盐酸羟考酮缓释片用于糖尿病性神经痛的治疗有效，通过剂量滴定，可以获得比较满意的镇痛效果。本研究中两组患者经 4 周治疗后，疼痛均明显缓解，联合使用普瑞巴林治疗的患者疼痛控制得更加满意，A 组患者在治疗 21-28d 的疼痛程度及疼痛缓解率明显高于 B 组（96.4% vs.75%），同时可以减少盐酸羟考酮的使用量 [（31.9±4.4）mg vs.（41.1±5.5）mg]。
两组患者的药物不良反应主要表现为恶心呕吐、便秘、头晕、口干及尿潴留，但症状本身并不严重，且经止吐、利尿利便、多饮水等辅助治疗，无一例中途退出研究。两组不良反应发生率差异无统计学意义，与其他盐酸羟考酮缓释片的相关研究结果基本一致，考虑以上症状是由盐酸羟考酮引起的，普瑞巴林并未增加患者以上不适。
A 组的头晕及口干症状发生率远高于 B 组，提示普瑞巴林的主要不良反应为口干、头晕，且这些不良反应多在服药早期出现，有随着治疗继续进行而逐渐消失的倾向，治疗过程中应注意提醒患者休息、饮水等，一般无需特殊处理。